Systemic lupus erythematosus (SLE) is a prototype systemic autoimmune disease characterized by flares of high morbidity. Using oligonucleotide microarrays, we now show that active SLE can be distinguished by a remarkably homogeneous gene expression pattern with overexpression of granulopoiesis-related and interferon (IFN)-induced genes. Using the most stringent statistical analysis (Bonferroni correction), 15 genes were found highly up-regulated in SLE patients, 14 of which are targets of IFN and one, defensin DEFA-3, a major product of immature granulocytes. A more liberal correction (Benjamini and Hochberg correction) yielded 18 additional genes, 12 of which are IFN-regulated and 4 granulocyte-specific. Indeed immature neutrophils were identified in a large fraction of SLE patients white blood cells. High dose glucocorticoids, a standard treatment of disease flares, shuts down the interferon signature, further supporting the role of this cytokine in SLE. The expression of 10 genes correlated with disease activity according to the SLEDAI. The most striking correlation (P < 0.001, r = 0.55) was found with the formyl peptide receptor-like 1 protein that mediates chemotactic activities of defensins. Therefore, while the IFN signature confirms the central role of this cytokine in SLE, microarray analysis of blood cells reveals that immature granulocytes may be involved in SLE pathogenesis.

The immune response to Mycobacterium tuberculosis is complex and incompletely characterized, hindering the development of new diagnostics, treatments and vaccines. A systems-biology approach has now been used to compare the transcriptional profiles of expressed genes in patients with active and latent tuberculosis and in healthy controls. Active pulmonary disease is shown to correlate with a neutrophil-driven interferon-inducible gene profile. About 10% of people with latent tuberculosis go on to develop the active disease. In this study, 10% of latent patients displayed a transcriptional signature similar to that in the active disease, suggesting that the biomarker may be useful in both prognosis and diagnosis. Here, the human immune response to infection with Mycobacterium tuberculosis has been characterized by transcriptional profiling. The results show that active tuberculosis correlates with a particular transcriptional signature that is dominated by a neutrophil-driven interferon-inducible gene profile. The study provides a broad range of transcriptional biomarkers with potential as diagnostic and prognostic tools to combat the tuberculosis epidemic. Tuberculosis (TB), caused by infection with Mycobacterium tuberculosis, is a major cause of morbidity and mortality worldwide. Efforts to control it are hampered by difficulties with diagnosis, prevention and treatment1,2. Most people infected with M. tuberculosis remain asymptomatic, termed latent TB, with a 10% lifetime risk of developing active TB disease. Current tests, however, cannot identify which individuals will develop disease3. The immune response to M. tuberculosis is complex and incompletely characterized, hindering development of new diagnostics, therapies and vaccines4,5. Here we identify a whole-blood 393 transcript signature for active TB in intermediate and high-burden settings, correlating with radiological extent of disease and reverting to that of healthy controls after treatment. A subset of patients with latent TB had signatures similar to those in patients with active TB. We also identify a specific 86-transcript signature that discriminates active TB from other inflammatory and infectious diseases. Modular and pathway analysis revealed that the TB signature was dominated by a neutrophil-driven interferon (IFN)-inducible gene profile, consisting of both IFN-γ and type I IFN-αβ signalling. Comparison with transcriptional signatures in purified cells and flow cytometric analysis suggest that this TB signature reflects changes in cellular composition and altered gene expression. Although an IFN-inducible signature was also observed in whole blood of patients with systemic lupus erythematosus (SLE), their complete modular signature differed from TB, with increased abundance of plasma cell transcripts. Our studies demonstrate a hitherto underappreciated role of type I IFN-αβ signalling in the pathogenesis of TB, which has implications for vaccine and therapeutic development. Our study also provides a broad range of transcriptional biomarkers with potential as diagnostic and prognostic tools to combat the TB epidemic.

Analysis of the cDNA encoding murine interleukin (IL) 17 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen 8) predicted a secreted protein sharing 57% amino acid identity with the protein predicted from ORF13, an open reading frame of Herpesvirus saimiri. Here we report on the cloning of human IL-17 (hIL-17), the human counterpart of murine IL-17. hIL-17 is a glycoprotein of 155 amino acids secreted as an homodimer by activated memory CD4+ T cells. Although devoid of direct effects on cells of hematopoietic origin, hIL-17 and the product of its viral counterpart, ORF13, stimulate epithelial, endothelial, and fibroblastic cells to secrete cytokines such as IL-6, IL-8, and granulocyte-colony-stimulating factor, as well as prostaglandin E2. Furthermore, when cultured in the presence of hIL-17, fibroblasts could sustain the proliferation of CD34+ hematopoietic progenitors and their preferential maturation into neutrophils. These observations suggest that hIL-17 may constitute (a) an early initiator of the T cell-dependent inflammmatory reaction; and (b) an element of the cytokine network that bridges the immune system to hematopoiesis.

Although a fraction of human blood memory CD4+ T cells expresses chemokine (C-X-C motif) receptor 5 (CXCR5), their relationship to T follicular helper (Tfh) cells is not well established. Here we show that human blood CXCR5+CD4+ T cells share functional properties with Tfh cells and appear to represent their circulating memory compartment. Blood CXCR5+CD4+ T cells comprised three subsets: T helper 1 (Th1), Th2, and Th17 cells. Th2 and Th17 cells within CXCR5+, but not within CXCR5−, compartment efficiently induced naive B cells to produce immunoglobulins via interleukin-21 (IL-21). In contrast, Th1 cells from both CXCR5+ and CXCR5− compartments lacked the capacity to help B cells. Patients with juvenile dermatomyositis, a systemic autoimmune disease, displayed a profound skewing of blood CXCR5+ Th cell subsets toward Th2 and Th17 cells. Importantly, the skewing of subsets correlated with disease activity and frequency of blood plasmablasts. Collectively, our study suggests that an altered balance of Tfh cell subsets contributes to human autoimmunity.

MyD88 is a key downstream adapter for most Toll-like receptors (TLRs) and interleukin-1 receptors (IL-1Rs). MyD88 deficiency in mice leads to susceptibility to a broad range of pathogens in experimental settings of infection. We describe a distinct situation in a natural setting of human infection. Nine children with autosomal recessive MyD88 deficiency suffered from life-threatening, often recurrent pyogenic bacterial infections, including invasive pneumococcal disease. However, these patients were otherwise healthy, with normal resistance to other microbes. Their clinical status improved with age, but not due to any cellular leakiness in MyD88 deficiency. The MyD88-dependent TLRs and IL-1Rs are therefore essential for protective immunity to a small number of pyogenic bacteria, but redundant for host defense to most natural infections.

In systemic lupus erythematosus, neutrophil extracellular traps activate plasmacytoid dendritic cells to produce type I interferon.

Dendritic cells (DCs) are important in regulating both immunity and tolerance. Hence, we hypothesized that systemic lupus erythematosus (SLE), an autoimmune disease characterized by autoreactive B and T cells, may be caused by alterations in the functions of DCs. Consistent with this, monocytes from SLE patients' blood were found to function as antigen-presenting cells, in vitro. Furthermore, serum from SLE patients induced normal monocytes to differentiate into DCs. These DCs could capture antigens from dying cells and present them to CD4-positive T cells. The capacity of SLE patients' serum to induce DC differentiation correlated with disease activity and depended on the actions of interferon-α (IFN-α). Thus, unabated induction of DCs by IFN-α may drive the autoimmune response in SLE.

A subset of CD4+CD11c-CD3- blood cells was recently shown to develop into dendritic cells when cultured with monocyte conditioned medium. Here, we demonstrate that CD4+ CD11c-CD3- cells, isolated from tonsils, correspond to the so-called plasmacytoid T cells, an obscure cell type that has long been observed by pathologists within secondary lymphoid tissues. They express CD45RA, but not markers specific for known lymphoid- or myeloid-derived cell types. They undergo rapid apoptosis in culture, unless rescued by IL-3. Further addition of CD40-ligand results in their differentiation into dendritic cells that express low levels of myeloid antigens CD13 and CD33.

Dendritic cells (DCs) initiate and control immune responses. Plasmacytoid DCs (pDCs) represent a unique DC subset able to promptly release large amounts of type I interferon (IFN-alphabeta) upon viral encounter. Here we report that depletion of pDCs from human blood mononuclear cells abrogates the secretion of specific and polyclonal IgGs in response to influenza virus. Furthermore, purified pDCs triggered with virus induce CD40-activated B cells to differentiate into plasma cells. Two pDC cytokines act sequentially, with IFN-alphabeta generating non-Ig-secreting plasma blasts and IL-6 inducing their differentiation into Ig-secreting plasma cells. These plasma cells display the high levels of CD38 found on tissue plasma cells. Thus, pDCs are critical for the generation of plasma cells and antibody responses.