Fibroblasts constitute the major mesenchymal cell type in the connective tissue and their functions are remarkably diverse: here, by characterising lineages of mouse skin fibroblasts, it is shown that distinct subpopulations contribute to skin development and repair during injury. Fibroblasts are unremarkable looking cells found in most tissues in the body, where they are mainly concerned with making the collagen that supports other cell types. The cells all look much the same yet are functionally diverse, prompting the question, is there just one cell type responding differently to different stimuli, or do individual cells specialize? A transplantation and lineage tracing study in mice now shows that skin connective tissue arises from two distinct fibroblast lineages that also contribute differentially to skin development and repair after injury. One cell type forms the lower dermis and the other the upper dermis. The latter lineage is required for hair follicle production. In wounded adult skin, the initial wave of dermal repair is mediated by the 'lower' lineage, which may explain the absence of hair follicles in newly closed wounds. The authors develop a comprehensive lineage tree for all fibroblast-derived cell types in mouse dermis, including smooth muscle cells and adipocytes. Fibroblasts are the major mesenchymal cell type in connective tissue and deposit the collagen and elastic fibres of the extracellular matrix (ECM)1. Even within a single tissue, fibroblasts exhibit considerable functional diversity, but it is not known whether this reflects the existence of a differentiation hierarchy or is a response to different environmental factors. Here we show, using transplantation assays and lineage tracing in mice, that the fibroblasts of skin connective tissue arise from two distinct lineages. One forms the upper dermis, including the dermal papilla that regulates hair growth and the arrector pili muscle, which controls piloerection. The other forms the lower dermis, including the reticular fibroblasts that synthesize the bulk of the fibrillar ECM, and the preadipocytes and adipocytes of the hypodermis. The upper lineage is required for hair follicle formation. In wounded adult skin, the initial wave of dermal repair is mediated by the lower lineage and upper dermal fibroblasts are recruited only during re-epithelialization. Epidermal β-catenin activation stimulates the expansion of the upper dermal lineage, rendering wounds permissive for hair follicle formation. Our findings explain why wounding is linked to formation of ECM-rich scar tissue that lacks hair follicles2,3,4. They also form a platform for discovering fibroblast lineages in other tissues and for examining fibroblast changes in ageing and disease.

A number of large noncoding RNAs (ncRNAs) epigenetically silence genes through unknown mechanisms. The Air ncRNA is imprinted—monoallelically expressed from the paternal allele. Air is required for allele-specific silencing of the cis-linked Slc22a3, Slc22a2 , and Igf2r genes in mouse placenta. We show that Air interacts with the Slc22a3 promoter chromatin and the H3K9 histone methyltransferase G9a in placenta. Air accumulates at the Slc22a3 promoter in correlation with localized H3K9 methylation and transcriptional repression. Genetic ablation of G9a results in nonimprinted, biallelic transcription of Slc22a3 . Truncated Air fails to accumulate at the Slc22a3 promoter, which results in reduced G9a recruitment and biallelic transcription. Our results suggest that Air , and potentially other large ncRNAs, target repressive histone-modifying activities through molecular interaction with specific chromatin domains to epigenetically silence transcription.

The mechanisms responsible for maintaining genomic methylation imprints in mouse embryos are not understood. We generated a knockout mouse in the Zfp57 locus encoding a KRAB zinc finger protein. Loss of just the zygotic function of Zfp57 causes partial neonatal lethality, whereas eliminating both the maternal and zygotic functions of Zfp57 results in a highly penetrant embryonic lethality. In oocytes, absence of Zfp57 results in failure to establish maternal methylation imprints at the Snrpn imprinted region. Intriguingly, methylation imprints are reacquired specifically at the maternally derived Snrpn imprinted region when the zygotic Zfp57 is present in embryos. This suggests that there may be DNA methylation-independent memory for genomic imprints. Zfp57 is also required for the postfertilization maintenance of maternal and paternal methylation imprints at multiple imprinted domains. The effects on genomic imprinting are consistent with the maternal-zygotic lethality of Zfp57 mutants.

The nutritional sins of the mother… Prenatal exposures of a mother can affect the health of her offspring, but how? Radford et al. found that the male progeny of undernourished pregnant mice had altered DNA chemistry in their sperm. In addition, the offspring displayed compromised metabolic health. The specific affected genes not only lost DNA methylation but also lacked the normal sperm DNA packaging factors (protamines) and instead were enriched in nucleosomes. Thus, when subjected to a suboptimal prenatal environment, offspring feel the effects of the maternal assault. Science , this issue p. 10.1126/science.1255903

Effects of susceptibility variants may depend on from which parent they are inherited. Although many associations between sequence variants and human traits have been discovered through genome-wide associations, the impact of parental origin has largely been ignored. Here we show that for 38,167 Icelanders genotyped using single nucleotide polymorphism (SNP) chips, the parental origin of most alleles can be determined. For this we used a combination of genealogy and long-range phasing. We then focused on SNPs that associate with diseases and are within 500 kilobases of known imprinted genes. Seven independent SNP associations were examined. Five—one with breast cancer, one with basal-cell carcinoma and three with type 2 diabetes—have parental-origin-specific associations. These variants are located in two genomic regions, 11p15 and 7q32, each harbouring a cluster of imprinted genes. Furthermore, we observed a novel association between the SNP rs2334499 at 11p15 and type 2 diabetes. Here the allele that confers risk when paternally inherited is protective when maternally transmitted. We identified a differentially methylated CTCF-binding site at 11p15 and demonstrated correlation of rs2334499 with decreased methylation of that site. Many associations between gene sequence variants and human traits have been discovered in genome-wide association studies (GWAS), but most of these studies treat maternal and paternal alleles as interchangeable, so little is known about how the parental origin of sequence variants influences phenotypes. A new GWAS technique that combines genealogy and long-range phasing can determine the parental origin of most alleles, as shown in a survey of genotypes from over 38,000 Icelandic individuals. Five single-nucleotide variations previously shown to be associated with complex diseases — one with breast cancer, one with base-cell carcinoma and three with type 2 diabetes — are found to be dependent on parental origin. A new variant that is protective when maternally transmitted is second only to that of the gene TCF7L2 variant in contributing to diabetes risk when transmitted paternally. The effect of sequence variants on phenotypes may depend on parental origin. Here, a method is developed that takes parental origin — the impact of which, to date, has largely been ignored — into account in genome-wide association studies. For 38,167 Icelanders genotyped, the parental origin of most alleles is determined; furthermore, a number of variants are found that show associations specific to parental origin, including three with type 2 diabetes.

microRNAs (or miRNAs) are small noncoding RNAs (21 to 25 nucleotides) that are processed from longer hairpin RNA precursors and are believed to be involved in a wide range of developmental and cellular processes, by either repressing translation or triggering mRNA degradation (RNA interference). By using a computer-assisted approach, we have identified 46 potential miRNA genes located in the human imprinted 14q32 domain, 40 of which are organized as a large cluster. Although some of these clustered miRNA genes appear to be encoded by a single-copy DNA sequence, most of them are arranged in tandem arrays of closely related sequences. In the mouse, this miRNA gene cluster is conserved at the homologous distal 12 region. In vivo all the miRNAs that we have detected are expressed in the developing embryo (both in the head and in the trunk) and in the placenta, whereas in the adult their expression is mainly restricted to the brain. We also show that the miRNA genes are only expressed from the maternally inherited chromosome and that their imprinted expression is regulated by an intergenic germline-derived differentially methylated region (IG-DMR) located ∼200 kb upstream from the miRNA cluster. The functions of these miRNAs, which seem only conserved in mammals, are discussed both in terms of epigenetic control and gene regulation during development.

Saw Swee Hock School of Public Health, National University of Singapore, Singapore, Department of Paediatrics, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore, Department of Obstetrics & Gynaecology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, National University Health System, Singapore, Singapore Institute for Clinical Sciences, Agency for Science and Technology Research (A*STAR), Brenner Centre for Molecular Medicine, Singapore, Liggins Institute, University of Auckland, Auckland, New Zealand, Medical Research Council Lifecourse Epidemiology Unit, Southampton, UK, NIHR Southampton Biomedical Research Centre, University of Southampton and University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, UK, Biostatistics Unit, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore and KK Women’s and Children’s Hospital, Singapore