Abstract Neural codes are thought to be reorganized during memory formation by long-term potentiation (LTP) of synapses. Here, using a novel approach for selectively blocking LTP, we found that eliminating LTP in hippocampal or striatal circuits only produces limited effects on learning and memory. To reconcile the discrepancy between the large physiological effect of blocking LTP and the absent effect on learning, we studied how LTP impacts neuronal computations in the hippocampus using in-vivo Ca 2+ -imaging. Contrary to current conceptual frameworks, we found that hippocampal CA1-region LTP is not required for accurate representations of space in hippocampal neurons, but rather endows these neurons with reward- and novelty-coding properties. Thus, instead of driving formation of cognitive maps and memory engrams, CA1-region LTP incorporates salience information into cognitive representations. One-Sentence Summary A novel approach for studying long-term potentiation reveals its surprising and selective role in salience encoding

Imaging of transmembrane voltage deep in brain tissue with cellular resolution has the potential to reveal information processing by neuronal circuits in living animals with minimal perturbation. Multi-photon voltage imaging in vivo, however, is currently limited by speed and sensitivity of both indicators and imaging methods. Here, we report the engineering of an improved genetically encoded voltage indicator, ASAP3, which exhibits up to 51% fluorescence responses in the physiological voltage range, sub-millisecond activation kinetics, and full responsivity under two-photon illumination. We also introduce an ultrafast local volume excitation (ULOVE) two-photon scanning method to sample ASAP3 signals in awake mice at kilohertz rates with increased stability and sensitivity. ASAP3 and ULOVE allowed continuous single-trial tracking of spikes and subthreshold events for minutes in deep locations, with subcellular resolution, and with repeated sampling over multiple days. By imaging voltage in visual cortex neurons, we found evidence for cell type-dependent subthreshold modulation by locomotion. Thus, ASAP3 and ULOVE enable continuous high-speed high-resolution imaging of electrical activity in deeply located genetically defined neurons during awake behavior.

SUMMARY Modulation of corticostriatal plasticity alters the information flow throughout basal ganglia circuits and represents a fundamental mechanism for motor learning, action selection, and reward. Synaptic plasticity in the striatal direct- and indirect-pathway spiny projection neurons (dSPNs and iSPNs) are dichotomically regulated by two distinct networks of GPCR signaling cascades. While it is well-known that dopamine D2 and adenosine A2a receptors bidirectionally regulate iSPN plasticity, it remains unclear how D1 signaling modulation of synaptic plasticity is counteracted by a dSPN-specific Gi signaling. Here, we show that striatal dynorphin selectively suppresses long-term potentiation (LTP) through Kappa Opioid Receptor (KOR) in dSPNs. Both KOR antagonism and conditional deletion of dynorphin in dSPNs enhance LTP counterbalancing with different levels of D1 receptor activation. Behaviorally, mice lacking dynorphin specifically in dSPNs show normal motor behavior and reward-based learning, but enhanced flexibility during reversal learning. These findings support a model in which D1R and KOR signaling bidirectionally modulate synaptic plasticity in striatal direct pathways and behavior.