ABSTRACT During late childhood behavioral changes, such as increased risk-taking and emotional reactivity, have been associated with the maturation of cortico-cortico and cortico-subcortical circuits. Understanding microstructural changes in both white matter and subcortical regions may aid our understanding of how individual differences in these behaviors emerge. Restriction spectrum imaging (RSI) is a framework for modelling diffusion-weighted imaging that decomposes the diffusion signal from a voxel into hindered, restricted, and free compartments. This yields greater specificity than conventional methods of characterizing diffusion. Using RSI, we quantified voxelwise restricted diffusion across the brain and measured age associations in a large sample (n=8,086) from the Adolescent Brain and Cognitive Development (ABCD) study aged 9-14 years. Older participants showed a higher restricted signal fraction across the brain, with the largest associations in subcortical regions, particularly the basal ganglia and ventral diencephalon. Importantly, age associations varied with respect to the cytoarchitecture within white matter fiber tracts and subcortical structures, for example age associations differed across thalamic nuclei. This suggests that age-related changes may map onto specific cell populations or circuits and highlights the utility of voxelwise compared to ROI-wise analyses. Future analyses will aim to understand the relevance of this microstructural developmental for behavioral outcomes.

Abstract Cross-sectional studies have linked differences in white matter tissue properties to reading skills. However, past studies have reported a range of, sometimes conflicting, results. Some studies suggest that white matter properties act as individual-level traits predictive of reading skill, whereas others suggest that reading skill and white matter develop as a function of an individual’s educational experience. In the present study, we tested two hypotheses: a) that diffusion properties of the white matter reflect stable brain characteristics that relate to reading skills over development or b) that white matter is a dynamic system, linked with learning over time. To answer these questions, we examined the relationship between white matter and reading in a five-year longitudinal dataset and a series of large-scale, single-observation, cross-sectional datasets (N=14,249 total participants). We find that gains in reading skill correspond to longitudinal changes in the white matter. However, in the single-observation datasets, we find no evidence for the hypothesis that individual differences in white matter predict reading skill. These findings highlight the link between dynamic processes in the white matter and learning.

Abstract Hexanucleotide repeat expansion (HRE) within C9orf72 is the most common genetic cause of frontotemporal dementia (FTD). Thalamic atrophy occurs in both sporadic and familial FTD but is thought to distinctly affect HRE carriers. Separately, emerging evidence suggests widespread de-repression of transposable elements (TEs) in the brain in several neurodegenerative diseases, including C9orf72 HRE-mediated FTD (C9-FTD). Whether TE activation can be measured in peripheral blood and how the reduction in peripheral C9orf72 expression observed in HRE carriers relates to atrophy and clinical impairment remain unknown. We used the FreeSurfer pipeline and its extensions to assess the effects of C9orf72 HRE and clinical diagnosis ( n = 78) on atrophy of thalamic nuclei. We also generated a novel, whole-blood RNA-seq dataset to determine the relationships between peripheral C9orf72 expression, TE activation, thalamic atrophy, and clinical severity ( n = 114). We confirmed global thalamic atrophy and reduced C9orf72 expression in HRE carriers. Moreover, we identified disproportionate atrophy of the right mediodorsal lateral nucleus in HRE carriers and showed that C9orf72 expression associated with clinical severity, independent of thalamic atrophy. Strikingly, we found global peripheral activation of TEs, including the human endogenous LINE-1 element, L1HS. L1HS levels were associated with atrophy of multiple pulvinar nuclei, a thalamic region implicated in C9-FTD. Integration of peripheral transcriptomic and neuroimaging data from HRE carriers revealed atrophy of specific thalamic nuclei; demonstrated that C9orf72 levels relate to clinical severity; and identified marked de-repression of TEs, including L1HS , which predicted atrophy of FTD-relevant thalamic nuclei. Significance Statement Pathogenic repeat expansion in C9orf72 is the most frequent genetic cause of frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis (C9-FTD/ALS). The clinical, neuroimaging, and pathological features of C9-FTD/ALS are well-characterized, whereas the intersections of transcriptomic dysregulation and brain structure remain largely unexplored. Herein, we utilized a novel radiogenomic approach to examine the relationship between peripheral blood transcriptomics and thalamic atrophy, a neuroimaging feature disproportionately impacted in C9-FTD/ALS. We confirmed reduction of C9orf72 in blood and found broad dysregulation of transposable elements—genetic elements typically repressed in the human genome—in symptomatic C9orf72 expansion carriers, which associated with atrophy of thalamic nuclei relevant to FTD. C9orf72 expression was also associated with clinical severity, suggesting that peripheral C9orf72 levels capture disease-relevant information.

ABSTRACT During late childhood behavioral changes, such as increased risk-taking and emotional reactivity, have been associated with the maturation of cortico-subcortical circuits. Understanding microstructural changes in subcortical regions may aid our understanding of how individual differences in these behaviors emerge. Restriction spectrum imaging (RSI) is a framework for modelling diffusion-weighted imaging that decomposes the diffusion signal from a voxel into hindered and restricted compartments. This yields greater specificity than conventional methods of characterizing intracellular diffusion. Using RSI, we modelled voxelwise restricted isotropic, N0, and anisotropic, ND, diffusion across the brain and measured cross-sectional and longitudinal age associations in a large sample (n=8,039) from the Adolescent Brain and Cognitive Development (ABCD) study aged 9-13 years. Older participants had higher N0 and ND across subcortical regions. The largest associations for N0 were within the basal ganglia and for ND within the ventral diencephalon. Importantly, age associations varied with respect to the internal cytoarchitecture within subcortical structures, for example age associations differed across thalamic nuclei. This suggests that developmental effects may map onto specific cell populations or circuits and highlights the utility of voxelwise compared to ROI-wise analyses. Future analyses will aim to understand the relevance of this subcortical microstructural developmental for behavioral outcomes.

A hexanucleotide repeat expansion (HRE) intronic to chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72) is recognized as the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal dementia (FTD), and ALS-FTD. Identifying genes that show similar regional co-expression patterns to C9orf72 may help identify novel gene targets and biological mechanisms that mediate selective vulnerability to ALS and FTD pathogenesis.We leveraged mRNA expression data in healthy brain from the Allen Human Brain Atlas to evaluate C9orf72 co-expression patterns. To do this, we correlated average C9orf72 expression values in 51 regions across different anatomical divisions (cortex, subcortex, cerebellum) with average gene expression values for 15,633 protein-coding genes, including 50 genes known to be associated with ALS, FTD, or ALS-FTD. We then evaluated whether the identified C9orf72 co-expressed genes correlated with patterns of cortical thickness in symptomatic C9orf72 pathogenic HRE carriers (n=19). Lastly, we explored whether genes with significant C9orf72 radiogenomic correlations (i.e., 'C9orf72 gene network') were enriched in specific cell populations in the brain and enriched for specific biological and molecular pathways.A total of 1,748 genes showed an anatomical distribution of gene expression in the brain similar to C9orf72 and significantly correlated with patterns of cortical thickness in C9orf72 HRE carriers. This C9orf72 gene network was differentially expressed in cell populations previously implicated in ALS and FTD, including layer 5b cells, cholinergic motor neurons in the spinal cord, and medium spiny neurons of the striatum, and was enriched for biological and molecular pathways associated with multiple neurotransmitter systems, protein ubiquitination, autophagy, and MAPK signaling, among others.Considered together, we identified a network of C9orf72-associated genes that may influence selective regional and cell-type-specific vulnerabilities in ALS/FTD.

Coarse measures of socioeconomic status, such as parental income or parental education, have been linked to differences in white matter development. However, these measures do not provide insight into specific aspects of an individual9s environment and how they relate to brain development. On the other hand, educational intervention studies have shown that changes in an individual9s educational context can drive measurable changes in their white matter. These studies, however, rarely consider socioeconomic factors in their results. In the present study, we examined the unique effect of educational opportunity on white matter development, even when controlling other known socioeconomic factors. To explore this question, we leveraged the rich demographic and neuroimaging data available in the ABCD study, as well the unique data-crosswalk between ABCD and the Stanford Education Data Archive (SEDA). We find that educational opportunity is related to accelerated white matter development, even when accounting for other socioeconomic factors, and that this relationship is most pronounced in white matter tracts associated with academic skills. These results suggest that the school a child attends has a measurable impact on brain development for years to come.

The Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) Study is an ongoing, nationwide study of the effects of environmental influences on behavioral and brain development in adolescents. The ABCD Study is a collaborative effort, including a Coordinating Center, 21 data acquisition sites across the United States, and a Data Analysis and Informatics Center (DAIC). The main objective of the study is to recruit and assess over eleven thousand 9-10-year-olds and follow them over the course of 10 years to characterize normative brain and cognitive development, the many factors that influence brain development, and the effects of those factors on mental health and other outcomes. The study employs state-of-the-art multimodal brain imaging, cognitive and clinical assessments, bioassays, and careful assessment of substance use, environment, psychopathological symptoms, and social functioning. The data will provide a resource of unprecedented scale and depth for studying typical and atypical development. Here, we describe the baseline neuroimaging processing and subject-level analysis methods used by the ABCD DAIC in the centralized processing and extraction of neuroanatomical and functional imaging phenotypes. Neuroimaging processing and analyses include modality-specific corrections for distortions and motion, brain segmentation and cortical surface reconstruction derived from structural magnetic resonance imaging (sMRI), analysis of brain microstructure using diffusion MRI (dMRI), task-related analysis of functional MRI (fMRI), and functional connectivity analysis of resting-state fMRI.

Behavior which deviates from our normative expectations often appears irrational. A classic example concerns the question of how choice should be distributed among multiple alternatives. The so called matching law predicts that the fraction of choices made to any option should match the fraction of total rewards earned from the option. This choice strategy can maximize reward in a stationary reward schedule. Empirically, however, behavior often deviates from this ideal. While such deviations have often been interpreted as reflecting noisy, sub-optimal, decision-making, here we instead suggest that they reflect a strategy which is adaptive in non-stationary and uncertain environments. We analyze the results of a dynamic foraging task. Animals exhibited significant deviations from matching, and animals turned out to be able to collect more rewards when deviation was larger. We show that this behavior can be understood if one considers that animals had incomplete information about the environment's dynamics. In particular, using computational models, we show that in such non-stationary environments, learning on both fast and slow timescales is beneficial. Learning on fast timescales means that an animal can react to sudden changes in the environment, though this inevitably introduces large fluctuations variance in value estimates. Concurrently, learning on slow timescales reduces the amplitude of these fluctuations at the price of introducing a bias that causes systematic deviations. We confirm this prediction in data -- animals indeed solved the bias-variance tradeoff by combining learning on both fast and slow timescales. Our work suggests that multi-timescale learning could be a biologically plausible mechanism for optimizing decisions under uncertainty.

Background: Converging evidence suggests that immune-mediated dysfunction plays an important role in the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Although genetic studies have shown that immune-associated loci are associated with increased FTD risk, a systematic investigation of genetic overlap between immune-mediated diseases and the spectrum of FTD-related disorders has not been performed. Methods and findings: Using large genome-wide association studies (GWAS) (total n = 192,886 cases and controls) and recently developed tools to quantify genetic overlap/pleiotropy, we systematically identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) jointly associated with 'FTD-related disorders' namely FTD, corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) - and one or more immune-mediated diseases including Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), rheumatoid arthritis (RA), type 1 diabetes (T1D), celiac disease (CeD), and psoriasis (PSOR). We found up to 270-fold genetic enrichment between FTD and RA and comparable enrichment between FTD and UC, T1D, and CeD. In contrast, we found only modest genetic enrichment between any of the immune-mediated diseases and CBD, PSP or ALS. At a conjunction false discovery rate (FDR) < 0.05, we identified numerous FTD-immune pleiotropic SNPs within the human leukocyte antigen (HLA) region on chromosome 6. By leveraging the immune diseases, we also found novel FTD susceptibility loci within LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2), TBKBP1 (TANK-binding kinase 1 Binding Protein 1), and PGBD5 (PiggyBac Transposable Element Derived 5). Functionally, we found that expression of FTD-immune pleiotropic genes (particularly within the HLA region) is altered in postmortem brain tissue from patients with frontotemporal dementia and is enriched in microglia compared to other central nervous system (CNS) cell types. Conclusions: We show considerable immune-mediated genetic enrichment specifically in FTD, particularly within the HLA region. Our genetic results suggest that for a subset of patients, immune dysfunction may contribute to risk for FTD. These findings have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with FTD.