Abstract New evidence and consensus has led to further revision of the McDonald Criteria for diagnosis of multiple sclerosis. The use of imaging for demonstration of dissemination of central nervous system lesions in space and time has been simplified, and in some circumstances dissemination in space and time can be established by a single scan. These revisions simplify the Criteria, preserve their diagnostic sensitivity and specificity, address their applicability across populations, and may allow earlier diagnosis and more uniform and widespread use. Ann Neurol 2011

Summary

Background

 Interferon beta reduces activity in multiple sclerosis as measured clinically and by magnetic resonance imaging (MRI). We assessed the effect of interferon beta-1a on the occurrence of relapses in patients after first presentation with neurological events, who are at high risk of conversion to clinically definite multiple sclerosis. 

Methods

 Eligible patients had had a first episode of neurological dysfunction suggesting multiple sclerosis within the previous 3 months and had strongly suggestive brain MRI findings. Patients were randomly assigned interferon beta-1a 22 μg or placebo subcutaneously once weekly for 2 years. Neurological and clinical assessments were done every 6 months and brain MRI every 12 months. Analyses excluded one patient assigned placebo who received no study injections. 

Findings

 241 (78%) of 308 randomised patients received study treatment for 2 years; 278 (90%) remained in the study until termination. 57 (85%) of 67 who stopped therapy did so after conversion to clinically definite multiple sclerosis. Fewer patients developed clinically definite multiple sclerosis in the interferon group than in the placebo group (52/154 [34%] vs 69/154 [45%]; p=0·047). The time at which 30% of patients had converted to clinically definite multiple sclerosis was 569 days in the interferon group and 252 in the placebo group (p=0·034). The annual relapse rates were 0·33 and 0·43 (p=0·045). The number of new T2-weighted MRI lesions and the increase in lesion burden were significantly lower with active treatment. 

Interpretation

 Interferon beta-1a treatment at an early stage of multiple sclerosis had significant positive effects on clinical and MRI outcomes.

Background and objectives Diagnosis of multiple sclerosis (MS) requires exclusion of diseases that could better explain the clinical and paraclinical findings. A systematic process for exclusion of alternative diagnoses has not been defined. An International Panel of MS experts developed consensus perspectives on MS differential diagnosis. Methods Using available literature and consensus, we developed guidelines for MS differential diagnosis, focusing on exclusion of potential MS mimics, diagnosis of common initial isolated clinical syndromes, and differentiating between MS and non-MS idiopathic inflammatory demyelinating diseases. Results We present recommendations for 1) clinical and paraclinical red flags suggesting alternative diagnoses to MS; 2) more precise definition of “clinically isolated syndromes” (CIS), often the first presentations of MS or its alternatives; 3) algorithms for diagnosis of three common CISs related to MS in the optic nerves, brainstem, and spinal cord; and 4) a classification scheme and diagnosis criteria for idiopathic inflammatory demyelinating disorders of the central nervous system. Conclusions Differential diagnosis leading to MS or alternatives is complex and a strong evidence base is lacking. Consensus-determined guidelines provide a practical path for diagnosis and will be useful for the non-MS specialist neurologist. Recommendations are made for future research to validate and support these guidelines. Guidance on the differential diagnosis process when MS is under consideration will enhance diagnostic accuracy and precision.

Abstract Two prior double‐blind, placebo‐controlled, randomized trials demonstrated that glatiramer acetate (GA) reduces relapse rates in patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). This study was designed to determine the effect, onset, and durability of any effect of GA on disease activity monitored with magnetic resonance imaging (MRI) in patients with RRMS. Two hundred thirty‐nine eligible patients were randomized to receive either 20 mg GA ( n = 119) or placebo ( n = 120) by daily subcutaneous injection. Eligibility required one or more relapses in the 2 years before entry and at least one enhancing lesion on a screening MRI. The study was a randomized, double‐blind, placebo‐controlled phase during which all patients studied underwent monthly MRI scans and clinical assessments over 9 months. The primary outcome measure was the total number of enhancing lesions on T1‐weighted images. Secondary outcome measures included the proportion of patients with enhancing lesions, the number of new enhancing lesions and change in their volume; the number of new lesions detected on T2‐weighted images and change in their volume, and the change in volume of hypointense lesions seen on unenhanced T1‐weighted images. Clinical measures of disease activity were also evaluated. The active treatment and placebo groups were comparable at entry for all demographic, clinical, and MRI variables. Treatment with GA showed a significant reduction in the total number of enhancing lesions compared with placebo (−10.8, 95% confidence interval −18.0 to −3.7; p = 0.003). Consistent differences favoring treatment with GA were seen for almost all secondary end points examined: number of new enhancing lesions ( p < 0.003), monthly change in the volume of enhancing lesions ( p = 0.01), and change in volume ( p = 0.006) and number of new lesions seen on T2‐weighted images ( p < 0.003). The relapse rate was also significantly reduced by 33% for GA‐treated patients ( p = 0.012). All effects increased over time. Glatiramer acetate significantly reduced MRI‐measured disease activity and burden. Ann Neurol 2001;49:290–297

Background Glatiramer acetate, approved for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis, reduces relapses and disease activity and burden monitored by MRI. We assessed the efficacy of early treatment with glatiramer acetate in delaying onset of clinically definite multiple sclerosis. Methods In this randomised, double-blind trial, undertaken in 80 sites in 16 countries, 481 patients presenting with a clinically isolated syndrome with unifocal manifestation, and two or more T2-weighted brain lesions measuring 6 mm or more, were randomly assigned to receive either subcutaneous glatiramer acetate 20 mg per day (n=243) or placebo (n=238) for up to 36 months, unless they converted to clinically definite multiple sclerosis. The randomisation scheme used SAS-based blocks stratified by centre, and patients and all personnel were masked to treatment assignment. The primary endpoint was time to clinically definite multiple sclerosis, based on a second clinical attack. Analysis was by intention to treat. A preplanned interim analysis was done for data accumulated from 81% of the 3-year study exposure. This study was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00666224. Findings All randomly assigned participants were analysed for the primary outcome. Glatiramer acetate reduced the risk of developing clinically definite multiple sclerosis by 45% compared with placebo (hazard ratio 0·55, 95% CI 0·40–0·77; p=0·0005). The time for 25% of patients to convert to clinically definite disease was prolonged by 115%, from 336 days for placebo to 722 days for glatiramer acetate. The most common adverse events in the glatiramer acetate group were injection-site reactions (135 [56%] glatiramer acetate vs 56 [24%] placebo) and immediate post-injection reactions (47 [19%] vs 12 [5%]). Interpretation Early treatment with glatiramer acetate is efficacious in delaying conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndrome and brain lesions detected by MRI. Funding Teva Pharmaceutical Industries, Israel.

Objective: To investigate the extent and the nature of white matter tissue damage of patients with Alzheimer9s disease using diffusion tensor magnetic resonance imaging (DT-MRI). Background: Although Alzheimer9s disease pathology mainly affects cortical grey matter, previous pathological and MRI studies showed that also the brain white matter of patients is damaged. However, the nature of Alzheimer9s disease associated white matter damage is still unclear. Methods: Conventional and DT-MRI scans were obtained from16 patients with Alzheimer9s disease and 10 sex and age matched healthy volunteers. The mean diffusivity (D̅), fractional anisotropy (FA), and inter-voxel coherence (C) of several white matter regions were measured. Results: D̅ was higher and FA lower in the corpus callosum, as well as in the white matter of the frontal, temporal, and parietal lobes from patients with Alzheimer9s disease than in the corresponding regions from healthy controls. D̅ and FA of the white matter of the occipital lobe and internal capsule were not different between patients and controls. C values were also not different between patients and controls for any of the regions studied. Strong correlations were found between the mini mental state examination score and the average overall white matter D̅ (r=0.92, p<0.001) and FA (r=0.78; p<0.001). Conclusions: White matter changes in patients with Alzheimer9s disease are likely to be secondary to wallerian degeneration of fibre tracts due to neuronal loss in cortical associative areas.

Objectives: To quantify, using diffusion tensor imaging (DTI), the tissue damage in lesions and normal-appearing white matter (NAWM) from a large cohort of patients with MS and to investigate the magnitude of the correlation between DTI-derived metrics and clinical disability. Methods: Dual-echo and DTI scans were obtained from 78 patients with relapsing-remitting, secondary progressive, or primary progressive MS and from 20 normal control participants. Post-contrast T1-weighted images were also obtained from the patients. After creating mean diffusivity () and fractional anisotropy (FA) images and image coregistration, and FA values were measured for 4846 lesions (3207 nonenhancing T1-isointense, 1511 nonenhancing T1-hypointense, and 128 enhancing), 497 NAWM areas from patients, and 160 white matter areas from the controls. Results: The average lesion was higher and the average lesion FA was lower than the corresponding quantities of the NAWM (p < 0.001). The values of enhancing and nonenhancing lesions were not different, whereas enhancing lesions had lower FA (p < 0.001). T1-hypointense lesions had higher and lower FA than T1-isointense lesions (p < 0.001). NAWM of patients had higher and lower FA than white matter of controls (p = 0.01). Significant correlations were found between T1 and T2 lesion volume and and FA of lesions and NAWM. In the overall patient sample, a moderate correlation was also found between lesion and the Expanded Disability Status Scale score (r = 0.28, p = 0.01). However, the r value of this correlation was 0.48 in patients with secondary progressive MS, whose disability was also correlated with average lesion FA (r = −0.50). Conclusions The results of this study show that DTI is able to identify MS lesions with severe tissue damage and to detect changes in the NAWM. They also indicate that DTI-derived measures are correlated with clinical disability, especially in patients with secondary progressive MS, thus suggesting a role for DTI in monitoring advanced phases of the disease.

Using resting state (RS) functional magnetic resonance imaging (fMRI), the connectivity patterns of the default mode (DMN), frontoparietal, executive, and salience networks were explored in 13 Alzheimer's disease (AD) patients, 12 amnestic mild cognitive impairment (aMCI) patients, and 13 healthy controls. Compared with controls and aMCI, AD was associated with opposing connectivity effects in the DMN (decreased) and frontal networks (enhanced). The only RS abnormality found in aMCI patients compared with controls was a precuneus connectivity reduction in the DMN. RS fMRI group differences were only partly related to gray matter atrophy. In AD patients, the mean executive network connectivity was positively associated with frontal-executive and language neuropsychological scores. These results suggest that AD is associated with an alteration of large-scale functional brain networks, which extends well beyond the DMN. In AD, the limited resources of the DMN may be paralleled, in an attempt to maintain cognitive efficiency, by an increased prefrontal connectivity. A medial parietal RS fMRI signal change seems to be present since the early phase of AD.

Neuropsychological deficits in patients with multiple sclerosis (MS) have been shown to be associated with the major pathological substrates of the disease, ie, inflammatory demyelination and neurodegeneration. Double inversion recovery sequences allow cortical lesions (CLs) to be detected in the brain of patients with MS. Modern postprocessing techniques allow cortical atrophy to be assessed reliably.To investigate the contribution of cortical gray matter lesions and tissue loss to cognitive impairment in patients with relapsing-remitting MS.Cross-sectional survey.Referral, hospital-based MS clinic. Patients Seventy patients with relapsing-remitting MS.Neuropsychological performance was tested using the Rao Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests, version A. Patients who scored 2 SDs below the mean normative values on at least 1 test of the Rao Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests, version A, were considered to be cognitively impaired. A composite cognitive score (the cognitive impairment index) was computed. T2 hyperintense white matter lesion volume, contrast-enhancing lesion number, CL number and volume, normalized brain volume, and normalized neocortical gray matter volume were also assessed.Twenty-four patients with relapsing-remitting MS (34.3%) were classified as cognitively impaired. T2 hyperintense white matter lesion volume and contrast-enhancing lesion number were not different between cognitively impaired and cognitively unimpaired patients. Cognitively impaired patients had a higher CL number (P = .01) and volume (P < .001) and decreased normalized brain volume (P = .02) and normalized neocortical gray matter volume (P = .002) when compared with cognitively unimpaired patients. Multivariate analysis revealed that age (beta = 0.228; P = .02), CL volume (beta = 0.452; P < .001), and normalized neocortical gray matter volume (beta = 0.349; P < .001) were independent predictors of the cognitive impairment index (r(2) = 0.55; F = 23.903; P < .001).The burden of CLs and tissue loss are among the major structural changes associated with cognitive impairment in relapsing-remitting MS.