European Journal of NeurologyVolume 18, Issue 9 p. 1122-1131 A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex®), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis A. Novotna, A. Novotna Krajska nemocnice Pardubice, Neurologicke odd, Paradubice, Czech RepublicSearch for more papers by this authorJ. Mares, J. Mares Neurologicka Klinika, Olomouc, Czech RepublicSearch for more papers by this authorS. Ratcliffe, S. Ratcliffe MAC UK Neuroscience Ltd, Manchester, UKSearch for more papers by this authorI. Novakova, I. Novakova MS Centrum, Neurologicka klinika, Prague, Czech RepublicSearch for more papers by this authorM. Vachova, M. Vachova MS centre of Hospital Teplice, Teplice, Czech RepublicSearch for more papers by this authorO. Zapletalova, O. Zapletalova Neurologicka klinika FN Ostrava, Ostrava, Czech RepublicSearch for more papers by this authorC. Gasperini, C. Gasperini Reparto Neurologico LANCISI Day Hospital, Centro Sclerosi Multipla, Rome, ItalySearch for more papers by this authorC. Pozzilli, C. Pozzilli Dipartimento di Scienze Neurologiche, Universita’ degli Studi, Rome, ItalySearch for more papers by this authorL. Cefaro, L. Cefaro Sant’Andrea Multiple Sclerosis Centre, University La Sapienza, Rome, ItalySearch for more papers by this authorG. Comi, G. Comi Centro Sclerosi Multipla Ospedale S. Raffaele, Milan, ItalySearch for more papers by this authorP. Rossi, P. Rossi Centro Sclerosi Multipla Ospedale S. Raffaele, Milan, ItalySearch for more papers by this authorZ. Ambler, Z. Ambler Neurologicka klinika FN Plzen, Plezn, Czech RepublicSearch for more papers by this authorZ. Stelmasiak, Z. Stelmasiak Katedra i Klinika Neurologii Akademii Medycznej, Lublin, PolandSearch for more papers by this authorA. Erdmann, A. Erdmann Pain Clinic F, Edith Cavell Hospital, Peterbrough, UKSearch for more papers by this authorX. Montalban, X. Montalban Hospital Universitari de la Vall d’Hebron, Antigua Escuela de Enfermeria, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorA. Klimek, A. Klimek Klinika Neurologii i Epileptologii z Oddzialem Udarowym, Lodz, PolandSearch for more papers by this authorP. Davies, P. Davies Department of Neurology, Northampton General Hospital, Northampton, UKSearch for more papers by this authorthe Sativex Spasticity Study Group, the Sativex Spasticity Study GroupSearch for more papers by this author A. Novotna, A. Novotna Krajska nemocnice Pardubice, Neurologicke odd, Paradubice, Czech RepublicSearch for more papers by this authorJ. Mares, J. Mares Neurologicka Klinika, Olomouc, Czech RepublicSearch for more papers by this authorS. Ratcliffe, S. Ratcliffe MAC UK Neuroscience Ltd, Manchester, UKSearch for more papers by this authorI. Novakova, I. Novakova MS Centrum, Neurologicka klinika, Prague, Czech RepublicSearch for more papers by this authorM. Vachova, M. Vachova MS centre of Hospital Teplice, Teplice, Czech RepublicSearch for more papers by this authorO. Zapletalova, O. Zapletalova Neurologicka klinika FN Ostrava, Ostrava, Czech RepublicSearch for more papers by this authorC. Gasperini, C. Gasperini Reparto Neurologico LANCISI Day Hospital, Centro Sclerosi Multipla, Rome, ItalySearch for more papers by this authorC. Pozzilli, C. Pozzilli Dipartimento di Scienze Neurologiche, Universita’ degli Studi, Rome, ItalySearch for more papers by this authorL. Cefaro, L. Cefaro Sant’Andrea Multiple Sclerosis Centre, University La Sapienza, Rome, ItalySearch for more papers by this authorG. Comi, G. Comi Centro Sclerosi Multipla Ospedale S. Raffaele, Milan, ItalySearch for more papers by this authorP. Rossi, P. Rossi Centro Sclerosi Multipla Ospedale S. Raffaele, Milan, ItalySearch for more papers by this authorZ. Ambler, Z. Ambler Neurologicka klinika FN Plzen, Plezn, Czech RepublicSearch for more papers by this authorZ. Stelmasiak, Z. Stelmasiak Katedra i Klinika Neurologii Akademii Medycznej, Lublin, PolandSearch for more papers by this authorA. Erdmann, A. Erdmann Pain Clinic F, Edith Cavell Hospital, Peterbrough, UKSearch for more papers by this authorX. Montalban, X. Montalban Hospital Universitari de la Vall d’Hebron, Antigua Escuela de Enfermeria, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorA. Klimek, A. Klimek Klinika Neurologii i Epileptologii z Oddzialem Udarowym, Lodz, PolandSearch for more papers by this authorP. Davies, P. Davies Department of Neurology, Northampton General Hospital, Northampton, UKSearch for more papers by this authorthe Sativex Spasticity Study Group, the Sativex Spasticity Study GroupSearch for more papers by this author First published: 01 March 2011 https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2010.03328.xCitations: 312 MU Dr. A. Novotna, Krajska nemocnice Pardubice, Neurologicke odd., Kyjevska 44, 632 03 Pardubice, Czech Republic (tel.: +420 467 434701; fax: +420 466 014702; e-mail: [email protected]). † See editorial by Claudio Solaro, on page 1113. ‡ Sativex does not yet have an INN, but the product does have a US Adopted Name (USAN): ‘nabiximols’. Therefore, we use ‘nabiximols’ in preference to the full product name throughout the text. § Trial registration: The details of this study were registered on clinicaltrials.gov (Ref. NCT00681538). Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Abstract Background: Spasticity is a disabling complication of multiple sclerosis, affecting many patients with the condition. We report the first Phase 3 placebo-controlled study of an oral antispasticity agent to use an enriched study design. Methods: A 19-week follow-up, multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study in subjects with multiple sclerosis spasticity not fully relieved with current antispasticity therapy. Subjects were treated with nabiximols, as add-on therapy, in a single-blind manner for 4 weeks, after which those achieving an improvement in spasticity of ≥20% progressed to a 12-week randomized, placebo-controlled phase. Results: Of the 572 subjects enrolled, 272 achieved a ≥20% improvement after 4 weeks of single-blind treatment, and 241 were randomized. The primary end-point was the difference between treatments in the mean spasticity Numeric Rating Scale (NRS) in the randomized, controlled phase of the study. Intention-to-treat (ITT) analysis showed a highly significant difference in favour of nabiximols (P = 0.0002). Secondary end-points of responder analysis, Spasm Frequency Score, Sleep Disturbance NRS Patient, Carer and Clinician Global Impression of Change were all significant in favour of nabiximols. Conclusions: The enriched study design provides a method of determining the efficacy and safety of nabiximols in a way that more closely reflects proposed clinical practice, by limiting exposure to those patients who are likely to benefit from it. Hence, the difference between active and placebo should be a reflection of efficacy and safety in the population intended for treatment. References 1 Rizzo MA, Hadjimichael OC, Preiningerova J, Vollmer TL. Prevalence and treatment of spasticity reported by multiple sclerosis patients. Mult Scler 2004; 10: 589– 595. 2 Vukusic S, Van Bockstael V, Gosselin S, Confavreux C. Regional variations of multiple sclerosis prevalence in French farmers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 707– 709. 3 Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. 2001; Issue 3. 4 Smith CR, La Rocca NG, Giesser BS, Scheinberg LC. High-dose oral baclofen: experience in patients with multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: 1829– 1831. 5 Beard S, Hunn A, Wright J. Treatments for spasticity and pain in multiple sclerosis: a systematic review. Health Technol Assess 2003; 7: iii, ix-x, 1-111. 6 House of Lords Select Committee on Science and Technology. Cannabis: the scientific and medical evidence. Session 1997–98, 9th report. 7 Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther 1997; 74: 129– 180. 8 Pertwee RG. Neuropharmacology and therapeutic potential of cannabinoids. Addict Biol 2000; 5: 37– 46. 9 Baker D, Pryce G, Croxford JL, et al. Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature 2000; 404: 84– 87. 10 Russo EB, Guy GW. A tale of two cannabinoids: the therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Med Hypotheses 2006; 66: 234– 246. 11 Wade D, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomised, placebo controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004; 10: 434– 441. 12 Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S for the Sativex Spasticity in MS Study Group. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007; 14: 290– 296. 13 Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex, on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16: 707– 714. 14 Farrar JT, Troxel AB, Stott C, Duncombe P, Jensen MP. Validity, reliability and clinical importance of change in a 0-10 numeric rating scale measure of spasticity: a post-hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther 2008; 30: 974– 985. 15 Anwar K, Barnes MP. A pilot study of a comparison between a patient scored numeric rating scale and clinician scored measures of spasticity in multiple sclerosis. NeuroRehabilitation 2009; 24: 333– 340. 16 Collin C, Ehler E, Waberzinek G, et al. A double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res 2010; 32: 451– 459. 17 Baker D, Pryce G, Croxford JL, et al. Endocannabinoids control spasticity in a multiple sclerosis model. FASEB J 2001; 15: 300– 302. 18 Zajicek J, Fox P, Sanders H, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 9395: 1517– 1526. 19 Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, et al. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1664– 1669. 20 Wade DT, Robson P, House H, Makela P, Aram J. A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin Rehabil 2003; 17: 21– 29. 21 Wade DT, Makela PM, House H, Bateman C, Robson P. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12: 639– 645. 22 Vaney C, Heinzel-Gutenbrunner M, Jobin P, Tschopp F, et al. Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult Scler 2004; 10: 417– 424. 23 Sackett DL. Turning a blind eye: why we don’t test for blindness at the end of our trials. BMJ 2004; 328: 1136. 24 McQuay HJ, Derry S, Moore RA, Poulain P, Legout V. Enriched enrolment with randomised withdrawal (EERW): time for a new look at clinical trial design in chronic pain. Pain 2008; 135: 217– 220. Citing Literature Volume18, Issue9September 2011Pages 1122-1131 ReferencesRelatedInformation

Objective Gray matter (GM) atrophy occurs in all multiple sclerosis (MS) phenotypes. We investigated whether there is a spatiotemporal pattern of GM atrophy that is associated with faster disability accumulation in MS. Methods We analyzed 3,604 brain high‐resolution T1‐weighted magnetic resonance imaging scans from 1,417 participants: 1,214 MS patients (253 clinically isolated syndrome [CIS], 708 relapsing‐remitting [RRMS], 128 secondary‐progressive [SPMS], and 125 primary‐progressive [PPMS]), over an average follow‐up of 2.41 years (standard deviation [SD] = 1.97), and 203 healthy controls (HCs; average follow‐up = 1.83 year; SD = 1.77), attending seven European centers. Disability was assessed with the Expanded Disability Status Scale (EDSS). We obtained volumes of the deep GM (DGM), temporal, frontal, parietal, occipital and cerebellar GM, brainstem, and cerebral white matter. Hierarchical mixed models assessed annual percentage rate of regional tissue loss and identified regional volumes associated with time‐to‐EDSS progression. Results SPMS showed the lowest baseline volumes of cortical GM and DGM. Of all baseline regional volumes, only that of the DGM predicted time‐to‐EDSS progression (hazard ratio = 0.73; 95% confidence interval, 0.65, 0.82; p < 0.001): for every standard deviation decrease in baseline DGM volume, the risk of presenting a shorter time to EDSS worsening during follow‐up increased by 27%. Of all longitudinal measures, DGM showed the fastest annual rate of atrophy, which was faster in SPMS (–1.45%), PPMS (–1.66%), and RRMS (–1.34%) than CIS (–0.88%) and HCs (–0.94%; p < 0.01). The rate of temporal GM atrophy in SPMS (–1.21%) was significantly faster than RRMS (–0.76%), CIS (–0.75%), and HCs (–0.51%). Similarly, the rate of parietal GM atrophy in SPMS (–1.24‐%) was faster than CIS (–0.63%) and HCs (–0.23%; all p values <0.05). Only the atrophy rate in DGM in patients was significantly associated with disability accumulation (beta = 0.04; p < 0.001). Interpretation This large, multicenter and longitudinal study shows that DGM volume loss drives disability accumulation in MS, and that temporal cortical GM shows accelerated atrophy in SPMS than RRMS. The difference in regional GM atrophy development between phenotypes needs to be taken into account when evaluating treatment effect of therapeutic interventions. Ann Neurol 2018;83:210–222

See Stankoff and Louapre (doi:10.1093/brain/awy114) for a scientific commentary on this article. Grey matter atrophy is present from the earliest stages of multiple sclerosis, but its temporal ordering is poorly understood. We aimed to determine the sequence in which grey matter regions become atrophic in multiple sclerosis and its association with disability accumulation. In this longitudinal study, we included 1417 subjects: 253 with clinically isolated syndrome, 708 with relapsing-remitting multiple sclerosis, 128 with secondary-progressive multiple sclerosis, 125 with primary-progressive multiple sclerosis, and 203 healthy control subjects from seven European centres. Subjects underwent repeated MRI (total number of scans 3604); the mean follow-up for patients was 2.41 years (standard deviation = 1.97). Disability was scored using the Expanded Disability Status Scale. We calculated the volume of brain grey matter regions and brainstem using an unbiased within-subject template and used an established data-driven event-based model to determine the sequence of occurrence of atrophy and its uncertainty. We assigned each subject to a specific event-based model stage, based on the number of their atrophic regions. Linear mixed-effects models were used to explore associations between the rate of increase in event-based model stages, and T2 lesion load, disease-modifying treatments, comorbidity, disease duration and disability accumulation. The first regions to become atrophic in patients with clinically isolated syndrome and relapse-onset multiple sclerosis were the posterior cingulate cortex and precuneus, followed by the middle cingulate cortex, brainstem and thalamus. A similar sequence of atrophy was detected in primary-progressive multiple sclerosis with the involvement of the thalamus, cuneus, precuneus, and pallidum, followed by the brainstem and posterior cingulate cortex. The cerebellum, caudate and putamen showed early atrophy in relapse-onset multiple sclerosis and late atrophy in primary-progressive multiple sclerosis. Patients with secondary-progressive multiple sclerosis showed the highest event-based model stage (the highest number of atrophic regions, P < 0.001) at the study entry. All multiple sclerosis phenotypes, but clinically isolated syndrome, showed a faster rate of increase in the event-based model stage than healthy controls. T2 lesion load and disease duration in all patients were associated with increased event-based model stage, but no effects of disease-modifying treatments and comorbidity on event-based model stage were observed. The annualized rate of event-based model stage was associated with the disability accumulation in relapsing-remitting multiple sclerosis, independent of disease duration (P < 0.0001). The data-driven staging of atrophy progression in a large multiple sclerosis sample demonstrates that grey matter atrophy spreads to involve more regions over time. The sequence in which regions become atrophic is reasonably consistent across multiple sclerosis phenotypes. The spread of atrophy was associated with disease duration and with disability accumulation over time in relapsing-remitting multiple sclerosis.

The interaction between ageing and multiple sclerosis is complex and carries significant implications for patient care. Managing multiple sclerosis effectively requires an understanding of how ageing and multiple sclerosis impact brain structure and function. Ageing inherently induces brain changes, including reduced plasticity, diminished grey matter volume, and ischaemic lesion accumulation. When combined with multiple sclerosis pathology, these age-related alterations may worsen clinical disability. Ageing may also influence the response of multiple sclerosis patients to therapies and/or their side-effects, highlighting the importance of adjusted treatment considerations. Magnetic resonance MRI is highly sensitive to age- and multiple sclerosis-related processes. Accordingly, MRI can provide insights into the relationship between ageing and multiple sclerosis, enabling a better understanding of their pathophysiological interplay and informing treatment selection. This review summarizes current knowledge on the immuno-pathological and MRI aspects of ageing in the central nervous system in the context of multiple sclerosis. Starting from immunosenescence, ageing-related pathological mechanisms, and specific features like enlarged Virchow-Robin spaces, this review then explores clinical aspects, including late-onset multiple sclerosis, the influence of age on diagnostic criteria, and comorbidity effects on imaging features. The role of MRI in understanding neurodegeneration, iron dynamics, and myelin changes influenced by ageing and how MRI can contribute to defining treatment effects in ageing multiple sclerosis patients, are also discussed.

Progression independent of relapse activity (PIRA), a recent concept to formalize disability accrual in multiple sclerosis (MS) independent of relapses, has gained popularity as a potential clinical trial outcome. We discuss its shortcomings and appraise the challenges of implementing it in clinical settings, experimental trials, and research. The current definition of PIRA assumes that acute inflammation, which can manifest as a relapse, and neurodegeneration, manifesting as progressive disability accrual, can be disentangled by introducing specific time windows between the onset of relapses and the observed increase in disability. The term PIRMA (progression independent of relapse and MRI activity) was recently introduced to indicate disability accrual in the absence of both clinical relapses and new brain and spinal cord MRI lesions. Assessing PIRMA in clinical practice is highly challenging because it necessitates frequent clinical assessments and brain and spinal cord MRI scans. PIRA is commonly assessed using Expanded Disability Status Scale, a scale heavily weighted toward motor disability, whereas a more granular assessment of disability deterioration, including cognitive decline, using composite measures or other tools, such as digital tools, would possess greater utility. Similarly, using PIRA as an outcome measure in randomized clinical trials is also challenging and requires methodological considerations. The underpinning pathobiology of disability accumulation, that is not associated with relapses, may encompass chronic active lesions (slowly expanding lesions and paramagnetic rim lesions), cortical lesions, brain and spinal cord atrophy, particularly in the gray matter, diffuse and focal microglial activation, persistent leptomeningeal enhancement, and white matter tract damage. We propose to use PIRA to understand the main determinant of disability accrual in observational, cohort studies, where regular MRI scans are not included, and introduce the term of "advanced-PIRMA" to investigate the contributions to disability accrual of the abovementioned processes, using conventional and advanced imaging. This is supported by the knowledge that MRI reflects the MS pathogenic mechanisms better than purely clinical descriptors. Any residual disability accrual, which remains unexplained after considering all these mechanisms with imaging, will highlight future research priorities to help complete our understanding of MS pathogenesis.

(1) Background: Although MRI is a well-established tool in Multiple Sclerosis (MS) diagnosis and management, neuroradiological reports often lack standardization and/or quantitative information, with possible consequences in clinical care. The aim of this study was to evaluate the impact of information provided by neuroradiological reports and different reporting systems on the clinical management of MS patients. (2) Methods: An online questionnaire was proposed to neurologists working in Italian tertiary care level MS centers. Questions assessed the impact of different MRI-derived biomarkers on clinical choices, the preferred way of receiving radiological information, and the neurologists’ opinions about different reporting systems and the use of automated software in clinical practice. (3) Results: The online survey was completed by 62 neurologists. New/enlarging (100%) lesions, the global T2w/FLAIR lesion load (96.8%), and contrast-enhancing (95.2%) lesions were considered the most important biomarkers for therapeutic decision, while new/enlarging lesions (98.4%), global T2w/FLAIR lesion load (96.8%), and cerebral atrophy (90.3%) were relevant to prognostic evaluations. Almost all participants (98.4%) considered software for medical imaging quantification helpful in clinical management, mostly in relation to prognostic evaluations. (4) Conclusions: These data highlight the impact of providing accurate and reliable data in neuroradiological reports. The use of software for medical imaging quantification in MS can be helpful to standardize radiological reports and to provide useful clinical information to neurologists.

A latent period of variable length elapses between multiple sclerosis (MS) biological onset and the occurrence of the first clinical episode reflecting a central nervous system (CNS) demyelinating event. Factors affecting the duration of such interval are unknown.

Grey matter atrophy is present from the earliest clinical stages of multiple sclerosis (MS), but the temporal ordering is poorly understood. We aimed to determine the sequence in which grey matter regions become atrophic in MS, and its association with disability accumulation. In this longitudinal study, we included 1,417 subjects: 253 with clinically-isolated syndrome (CIS), 708 relapsing-remitting MS (RRMS), 128 secondary-progressive MS (SPMS), 125 primary-progressive MS (PPMS), and 203 healthy controls from 7 European centres. Subjects underwent repeated MRI scanning (total number of scans 3,604); the mean follow-up for patients was 2.41yrs (SD1.97). Disability was scored using the Expanded Disability Status Scale (EDSS). We calculated the volume of brain grey matter regions and brainstem using an unbiased within-subject template. We used an established data-driven event-based model (EBM) to determine the sequence of occurrence of atrophy and its uncertainty. We assigned each subject to a specific EBM stage, based on the number of their atrophic regions. We used nested linear mixed-effects regression models to explore the associations between the rate of increase in the EBM stages over time, disease duration and annual rate of EDSS gain. The first regions to become atrophic in CIS and relapse-onset MS patients (RRMS and SPMS) were the posterior cingulate cortex and precuneus, followed by the middle cingulate cortex, brainstem and thalamus. The sequence of atrophy in PPMS showed a similar involvement of the thalamus, cuneus, precuneus, and pallidum, followed by the brainstem and posterior cingulate cortex. The cerebellum, caudate and putamen showed early atrophy in relapse-onset MS and late atrophy in PPMS. Patients with SPMS showed the highest EBM stages (highest number of atrophic regions, all p<0.001) at study entry. Rates of increase in EBM stages were significantly different from healthy controls in all MS phenotypes, except for CIS. The increase in the number of atrophic regions (EBM stage) was associated with disease duration in all patients. EBM stage was associated with disability accumulation in RRMS independent of disease duration (p<0.0001). This data-driven staging of atrophy progression in a large MS sample demonstrates that grey matter atrophy spreads to involve more regions over time. The sequence in which regions become atrophic is reasonably consistent across MS phenotypes. The spread of atrophy was associated with disease duration, and disability accumulation in RRMS.

Objective: Grey matter (GM) atrophy occurs in all multiple sclerosis (MS) phenotypes. We investigated whether there is a spatiotemporal pattern of GM atrophy that is associated with faster disability accumulation in MS. Methods: We analysed 3,604 brain high-resolution T1-weighted MRI scans from 1,417 participants: 1,214 MS patients (253 clinically-isolated syndrome [CIS], 708 relapsing-remitting [RRMS], 128 secondary-progressive [SPMS], 125 primary-progressive [PPMS]), over an average follow-up of 2.41 years (standard deviation [SD]=1.97), and 203 healthy controls (HCs) [average follow-up=1.83 year, SD=1.77], attending 7 European centres. Disability was assessed with the Expanded-Disability Status Scale (EDSS). We obtained volumes of the deep GM (DGM), temporal, frontal, parietal, occipital and cerebellar GM, brainstem and cerebral white matter. Hierarchical mixed-models assessed annual percentage rate of regional tissue loss and identified regional volumes associated with time-to-EDSS progression. Results: SPMS showed the lowest baseline volumes of cortical GM and DGM. Of all baseline regional volumes, only that of the DGM predicted time-to-EDSS progression (hazard ratio=0.73, 95% CIs 0.65, 0.82; p<0.001): for every standard deviation decrease in baseline DGM volume, the risk of presenting a shorter time to EDSS worsening during follow-up increased by 27%. Of all longitudinal measures, DGM showed the fastest annual rate of atrophy, which was faster in SPMS (-1.45%), PPMS (-1.66%), and RRMS (-1.34%) than CIS (-0.88%) and HCs (-0.94%) [p<0.01]. The rate of temporal GM atrophy in SPMS (-1.21%) was significantly faster than RRMS (-0.76%), CIS (-0.75%), and HCs (-0.51%). Similarly, the rate of parietal GM atrophy in SPMS (-1.24%) was faster than CIS (-0.63%) and HCs (-0.23%) (all p values <0.05). Only the atrophy rate in DGM in patients was significantly associated with disability accumulation (beta=0.04, p<0.001). Interpretation: This large multi-centre and longitudinal study shows that DGM volume loss drives disability accumulation in MS, and that temporal cortical GM shows accelerated atrophy in SPMS than RRMS. The difference in regional GM atrophy development between phenotypes needs to be taken into account when evaluating treatment effect of therapeutic interventions.

Background Brain atrophy occurs in both normal ageing and in multiple sclerosis (MS), but it occurs at a faster rate in MS, where it is the major driver of disability progression. Here, we employed a neuroimaging biomarker of structural brain ageing to explore how MS influences the brain ageing process.Methods In a longitudinal, multi-centre sample of 3,565 MRI scans in 1,204 MS/clinically isolated syndrome (CIS) patients and 150 healthy controls (HCs) (mean follow-up time: patients 3⋅41 years, HCs 1⋅97 years) we measured ‘brain-predicted age’ using T1-weighted MRI. Brain-predicted age difference (brain-PAD) was calculated as the difference between the brain-predicted age and chronological age. Positive brain-PAD indicates a brain appears older than its chronological age. We compared brain-PAD between MS/CIS patients and HCs, and between disease subtypes. In patients, the relationship between brain-PAD and Expanded Disability Status Scale (EDSS) at study entry and over time was explored.Findings Adjusted for age, sex, intracranial volume, cohort and scanner effects MS/CIS patients had markedly older-appearing brains than HCs (mean brain-PAD 11⋅8 years [95% CI 9⋅1—14⋅5] versus −0⋅01 [−3⋅0—3⋅0], p<0⋅0001). All MS subtypes had greater brain-PAD scores than HCs, with the oldest-appearing brains in secondary-progressive MS (mean brain-PAD 18⋅0 years [15⋅4—20⋅5], p<0⋅05). At baseline, higher brain-PAD was associated with a higher EDSS, longer time since diagnosis and a younger age at diagnosis. Brain-PAD at study entry significantly predicted time-to-EDSS progression (hazard ratio 1⋅02 [1⋅01—1⋅03], p<0⋅0001): for every 5 years of additional brain-PAD, the risk of progression increased by 14⋅2%.Interpretation MS increases brain ageing across all MS subtypes. An older-appearing brain at baseline was associated with more rapid disability progression, suggesting ‘brain-age’ could be an individualised prognostic biomarker from a single, cross-sectional assessment.Funding UK MS Society; National Institute for Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre.