Background: High-quality epidemiologic data worldwide are needed to improve our understanding of disease risk, support health policy to meet the diverse needs of people with multiple sclerosis (MS) and support advocacy efforts. Objectives: The Atlas of MS is an open-source global compendium of data regarding the epidemiology of MS and the availability of resources for people with MS reported at country, regional and global levels. Methods: Country representatives reported epidemiologic data and their sources via survey between September 2019 and March 2020, covering prevalence and incidence in males, females and children, and age and MS type at diagnosis. Regional analyses and comparisons with 2013 data were conducted. Results: A total of 2.8 million people are estimated to live with MS worldwide (35.9 per 100,000 population). MS prevalence has increased in every world region since 2013 but gaps in prevalence estimates persist. The pooled incidence rate across 75 reporting countries is 2.1 per 100,000 persons/year, and the mean age of diagnosis is 32 years. Females are twice as likely to live with MS as males. Conclusions: The global prevalence of MS has risen since 2013, but good surveillance data is not universal. Action is needed by multiple stakeholders to close knowledge gaps.

Philip De Jager and colleagues report results of a large genome-wide association and replication study for multiple sclerosis. The work uncovers three new susceptibility loci for MS, including common and rare variants at TNFRSF1A and common variants at IRF8 and CD6. We report the results of a meta-analysis of genome-wide association scans for multiple sclerosis (MS) susceptibility that includes 2,624 subjects with MS and 7,220 control subjects. Replication in an independent set of 2,215 subjects with MS and 2,116 control subjects validates new MS susceptibility loci at TNFRSF1A (combined P = 1.59 × 10−11), IRF8 (P = 3.73 × 10−9) and CD6 (P = 3.79 × 10−9). TNFRSF1A harbors two independent susceptibility alleles: rs1800693 is a common variant with modest effect (odds ratio = 1.2), whereas rs4149584 is a nonsynonymous coding polymorphism of low frequency but with stronger effect (allele frequency = 0.02; odds ratio = 1.6). We also report that the susceptibility allele near IRF8, which encodes a transcription factor known to function in type I interferon signaling, is associated with higher mRNA expression of interferon-response pathway genes in subjects with MS.

Almost 50% of the cells infiltrating the central nervous system (CNS) of animals with experimental allergic encephalomyelitis (EAE) are macrophages (M psi). To investigate the role of the M psi in the pathogenesis of EAE, we eliminated M psi by means of mannosylated liposomes containing dichloromethylene diphosphonate (Cl2MDP). Cl2MDP-containing liposomes injected intravenously eliminate M psi in spleen and liver. Incorporation of mannose into the lipid layers enables the liposomes to pass the blood-brain barrier (BBB). Injections of Cl2MDP-containing mannose liposomes intravenously shortly before the appearance of clinical signs, markedly suppressed the expression of clinical signs of EAE. This suppression was accompanied by a marked reduction of infiltrated M psi in the CNS. Cl2MDP-containing liposomes without mannose incorporated had no effect. Cl2MDP-containing mannosylated liposomes had no effect on plasma corticosterone levels compared with injections of saline; thus, the suppression of expression of EAE was not corticosterone mediated. These results show that the M psi within the CNS play an important role in the pathogenesis of EAE.

PURPOSE: To prospectively compare the depiction of intracortical lesions by using multislab three-dimensional (3D) double inversion-recovery (DIR), multislab 3D fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR), and T2-weighted spin-echo (SE) magnetic resonance (MR) imaging in patients with multiple sclerosis. MATERIALS AND METHODS: Local ethics review board approval and informed consent were obtained. Conventional T2-weighted SE and multislab 3D FLAIR and DIR images were acquired in 10 patients with multiple sclerosis (five women, five men) and 11 age-matched healthy control subjects (seven women, four men). Mean age was 40 years (range, 25–54 years) in patients and 34 years (range, 24–55 years) in control subjects. Lesions were classified according to seven anatomic regions: intracortical, mixed white matter–gray matter, juxtacortical, deep gray matter, periventricular white matter, deep white matter, and infratentorial lesions. The numbers of lesions per category were compared between techniques (Dunnett-corrected analysis of variance). Gain or loss (with 95% confidence intervals [CIs]) of numbers of lesions detected at 3D DIR imaging was calculated in comparison with those detected at T2-weighted SE and 3D FLAIR imaging. RESULTS: Total number of lesions did not differ between 3D DIR and 3D FLAIR sequences, but the 3D DIR sequence showed a gain of 21% (95% CI: 4%, 41%) in comparison with the T2-weighted SE sequence. Because of high gray matter–white matter contrast, DIR images depicted more intracortical lesions (80 lesions in 10 patients) than both SE (10 lesions) and FLAIR (31 lesions) images; gains with DIR were 538% (95% CI: 191%, 1297%) and 152% (95% CI: 15%, 453%) compared with SE and FLAIR, respectively. Only four intracortical lesions were detected in control subjects. Also, DIR imaging enabled a better definition of mixed white matter–gray matter lesions because of greater contrast between the lesion and its surroundings. CONCLUSION: MR imaging with 3D DIR enables increased intracortical lesion detection in the multiple sclerosis brain, as well as improved distinction between juxtacortical and white matter–gray matter lesions. © RSNA, 2005

Background Interferon beta-1a and glatiramer acetate are commonly prescribed for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), but no published randomised trials have directly compared these two drugs. Our aim in the REGARD (REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease) study was to compare interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with RRMS. Methods In this multicentre, randomised, comparative, parallel-group, open-label study, patients with RRMS diagnosed with the McDonald criteria who had had at least one relapse within the previous 12 months were randomised to receive 44 μg subcutaneous interferon beta-1a three times per week or 20 mg subcutaneous glatiramer acetate once per day for 96 weeks to assess the time to first relapse. A subpopulation of 460 patients (230 from each group) also had serial MRI scans to assess T2-weighted and gadolinium-enhancing lesion number and volume. Treatments were assigned by a computer-generated randomisation list that was stratified by centre. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00078338. Findings Between February and December, 2004, 764 patients were randomly assigned: 386 to interferon beta-1a and 378 to glatiramer acetate. After 96 weeks, there was no significant difference between groups in time to first relapse (hazard ratio 0·94, 95% CI 0·74 to 1·21; p=0·64). Relapse rates were lower than expected: 258 patients (126 in the interferon beta-1a group and 132 in the glatiramer acetate group) had one or more relapses (the expected number was 460). For secondary outcomes, there were no significant differences for the number and change in volume of T2 active lesions or for the change in the volume of gadolinium-enhancing lesions, although patients treated with interferon beta-1a had significantly fewer gadolinium-enhancing lesions (0·24 vs 0·41 lesions per patient per scan, 95% CI −0·4 to 0·1; p=0·0002). Safety and tolerability profiles were consistent with the known profiles for both compounds. The overall number and severity of adverse events were similar between the treatments and were not an important cause for discontinuation of the trial during the 96 weeks. Interpretation There was no significant difference between interferon beta-1a and glatiramer acetate in the primary outcome. The ability to predict clinical superiority on the basis of results from previous studies might be limited by a trial population with low disease activity, which is an important consideration for ongoing and future trials in patients with RRMS. Funding EMD Serono; Pfizer.

Multiple sclerosis (MS), a chronic disorder of the central nervous system and common cause of neurological disability in young adults, is characterized by moderate but complex risk heritability. Here we report the results of a genome-wide association study performed in a 1000 prospective case series of well-characterized individuals with MS and group-matched controls using the Sentrix® HumanHap550 BeadChip platform from Illumina. After stringent quality control data filtering, we compared allele frequencies for 551 642 SNPs in 978 cases and 883 controls and assessed genotypic influences on susceptibility, age of onset, disease severity, as well as brain lesion load and normalized brain volume from magnetic resonance imaging exams. A multi-analytical strategy identified 242 susceptibility SNPs exceeding established thresholds of significance, including 65 within the MHC locus in chromosome 6p21.3. Independent replication confirms a role for GPC5, a heparan sulfate proteoglycan, in disease risk. Gene ontology-based analysis shows a functional dichotomy between genes involved in the susceptibility pathway and those affecting the clinical phenotype.

No treatments have been approved for primary progressive multiple sclerosis. Fingolimod, an oral sphingosine 1-phosphate receptor modulator, is effective in relapse-onset multiple sclerosis, but has not been assessed in primary progressive multiple sclerosis. We assessed the safety and efficacy of fingolimod in patients with primary progressive multiple sclerosis.In INFORMS, a multicentre, double-blind, placebo-controlled parallel-group study, patients with primary progressive multiple sclerosis recruited across 148 centres in 18 countries were randomly allocated (1:1) with computer-generated blocks to receive oral fingolimod or placebo for at least 36 months and a maximum of 5 years. Patients were initially assigned to fingolimod 1·25 mg per day or placebo (cohort 1); however, after a protocol amendment on Nov 19, 2009, patients were switched in a masked manner to fingolimod 0·5 mg, whereas those on placebo continued on matching placebo. From then onwards, patients were assigned to receive fingolimod 0·5 mg/day or placebo (cohort 2). Key inclusion criteria were age 25-65 years, clinical diagnosis of primary progressive multiple sclerosis, 1 year or more of disease progression, and two of the following criteria: positive brain MRI; positive spinal cord MRI; or positive cerebrospinal fluid. Additional eligibility criteria included disease duration of 2-10 years and objective evidence of disability progression in the previous 2 years. Patients and study investigators were masked to group assignment. We used a novel primary composite endpoint based on change from baseline in Expanded Disability Status Scale (EDSS), 25' Timed-Walk Test, or Nine-Hole Peg Test to assess time to 3-month confirmed disability progression in study participants treated for at least 3 years. All randomised patients took at least one dose of study drug. The primary efficacy analysis included all patients in cohort 2 and those assigned to placebo in cohort 1. The safety analysis included all patients in cohorts 1 and 2. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00731692. The study is now closed.970 patients were randomly assigned between Sept 3, 2008, and Aug 30, 2011 (147 to fingolimod 1·25 mg and 133 to placebo in cohort 1; 336 to fingolimod 0·5 mg and 354 to placebo in cohort 2). The efficacy analysis set (n=823) consisted of 336 patients randomly allocated to fingolimod 0·5 mg and 487 to placebo. Baseline characteristics were similar across groups and representative of a primary progressive multiple sclerosis population (48% women, mean age 48·5 years [SD 8·4], mean EDSS 4·67 [SD 1·03], 87% free of gadolinium-enhancing lesions). By end of study, 3-month confirmed disability progression had occurred in 232 and 338 patients in the fingolimod and placebo groups, respectively, resulting in Kaplan-Meier estimates of 77·2% (95% CI 71·87-82·51) of patients in the fingolimod group versus 80·3% (73·31-87·25) of patients in the placebo group (risk reduction 5·05%; hazard ratio 0·95, 95% CI 0·80-1·12; p=0·544). Safety results were generally consistent with those of studies of fingolimod in patients with relapse-onset multiple sclerosis. Lymphopenia occurred in 19 (6%) patients in the fingolimod group versus none in the placebo group, bradycardia in five (1%) versus one (<1%), and first-degree atrioventricular block in three (1%) versus six (1%). Serious adverse events occurred in 84 (25%) patients in the fingolimod group and 117 (24%) in the placebo group, including macular oedema in six (2%) versus six (1%), and basal-cell carcinoma in 14 (4%) versus nine (2%).The anti-inflammatory effects of fingolimod did not slow disease progression in primary progressive multiple sclerosis. Therapeutic strategies for primary progressive multiple sclerosis might need different approaches to those used for relapse-onset multiple sclerosis.Novartis Pharma AG.

Genome-wide association studies (GWAS) testing several hundred thousand SNPs have been performed in multiple sclerosis (MS) and other complex diseases. Typically, the number of markers in which the evidence for association exceeds the genome-wide significance threshold is very small, and markers that do not exceed this threshold are generally neglected. Classical statistical analysis of these datasets in MS revealed genes with known immunological functions. However, many of the markers showing modest association may represent false negatives. We hypothesize that certain combinations of genes flagged by these markers can be identified if they belong to a common biological pathway. Here we conduct a pathway-oriented analysis of two GWAS in MS that takes into account all SNPs with nominal evidence of association ( P < 0.05). Gene-wise P -values were superimposed on a human protein interaction network and searches were conducted to identify sub-networks containing a higher proportion of genes associated with MS than expected by chance. These sub-networks, and others generated at random as a control, were categorized for membership of biological pathways. GWAS from eight other diseases were analyzed to assess the specificity of the pathways identified. In the MS datasets, we identified sub-networks of genes from several immunological pathways including cell adhesion, communication and signaling. Remarkably, neural pathways, namely axon-guidance and synaptic potentiation, were also over-represented in MS. In addition to the immunological pathways previously identified, we report here for the first time the potential involvement of neural pathways in MS susceptibility.

See Stankoff and Louapre (doi:10.1093/brain/awy114) for a scientific commentary on this article. Grey matter atrophy is present from the earliest stages of multiple sclerosis, but its temporal ordering is poorly understood. We aimed to determine the sequence in which grey matter regions become atrophic in multiple sclerosis and its association with disability accumulation. In this longitudinal study, we included 1417 subjects: 253 with clinically isolated syndrome, 708 with relapsing-remitting multiple sclerosis, 128 with secondary-progressive multiple sclerosis, 125 with primary-progressive multiple sclerosis, and 203 healthy control subjects from seven European centres. Subjects underwent repeated MRI (total number of scans 3604); the mean follow-up for patients was 2.41 years (standard deviation = 1.97). Disability was scored using the Expanded Disability Status Scale. We calculated the volume of brain grey matter regions and brainstem using an unbiased within-subject template and used an established data-driven event-based model to determine the sequence of occurrence of atrophy and its uncertainty. We assigned each subject to a specific event-based model stage, based on the number of their atrophic regions. Linear mixed-effects models were used to explore associations between the rate of increase in event-based model stages, and T2 lesion load, disease-modifying treatments, comorbidity, disease duration and disability accumulation. The first regions to become atrophic in patients with clinically isolated syndrome and relapse-onset multiple sclerosis were the posterior cingulate cortex and precuneus, followed by the middle cingulate cortex, brainstem and thalamus. A similar sequence of atrophy was detected in primary-progressive multiple sclerosis with the involvement of the thalamus, cuneus, precuneus, and pallidum, followed by the brainstem and posterior cingulate cortex. The cerebellum, caudate and putamen showed early atrophy in relapse-onset multiple sclerosis and late atrophy in primary-progressive multiple sclerosis. Patients with secondary-progressive multiple sclerosis showed the highest event-based model stage (the highest number of atrophic regions, P < 0.001) at the study entry. All multiple sclerosis phenotypes, but clinically isolated syndrome, showed a faster rate of increase in the event-based model stage than healthy controls. T2 lesion load and disease duration in all patients were associated with increased event-based model stage, but no effects of disease-modifying treatments and comorbidity on event-based model stage were observed. The annualized rate of event-based model stage was associated with the disability accumulation in relapsing-remitting multiple sclerosis, independent of disease duration (P < 0.0001). The data-driven staging of atrophy progression in a large multiple sclerosis sample demonstrates that grey matter atrophy spreads to involve more regions over time. The sequence in which regions become atrophic is reasonably consistent across multiple sclerosis phenotypes. The spread of atrophy was associated with disease duration and with disability accumulation over time in relapsing-remitting multiple sclerosis.

Objective

 To determine whether brain atrophy and lesion volumes predict subsequent 10 year clinical evolution in multiple sclerosis (MS). 

Design

 From eight MAGNIMS (MAGNetic resonance Imaging in MS) centres, we retrospectively included 261 MS patients with MR imaging at baseline and after 1–2 years, and Expanded Disability Status Scale (EDSS) scoring at baseline and after 10 years. Annualised whole brain atrophy, central brain atrophy rates and T2 lesion volumes were calculated. Patients were categorised by baseline diagnosis as primary progressive MS (n=77), clinically isolated syndromes (n=18), relapsing–remitting MS (n=97) and secondary progressive MS (n=69). Relapse onset patients were classified as minimally impaired (EDSS=0–3.5, n=111) or moderately impaired (EDSS=4–6, n=55) according to their baseline disability (and regardless of disease type). Linear regression models tested whether whole brain and central atrophy, lesion volumes at baseline, follow-up and lesion volume change predicted 10 year EDSS and MS Severity Scale scores. 

Results

 In the whole patient group, whole brain and central atrophy predicted EDSS at 10 years, corrected for imaging protocol, baseline EDSS and disease modifying treatment. The combined model with central atrophy and lesion volume change as MRI predictors predicted 10 year EDSS with R²=0.74 in the whole group and R²=0.72 in the relapse onset group. In subgroups, central atrophy was predictive in the minimally impaired relapse onset patients (R²=0.68), lesion volumes in moderately impaired relapse onset patients (R²=0.21) and whole brain atrophy in primary progressive MS (R²=0.34). 

Conclusions

 This large multicentre study points to the complementary predictive value of atrophy and lesion volumes for predicting long term disability in MS.