Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
CM
Caroline McCoach
Author with expertise in Advancements in Lung Cancer Research
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
12
(75% Open Access)
Cited by:
2,309
h-index:
27
/
i10-index:
52
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer

Alexander Drilon et al.Aug 26, 2020
RET fusions are oncogenic drivers in 1 to 2% of non-small-cell lung cancers (NSCLCs). In patients with RET fusion-positive NSCLC, the efficacy and safety of selective RET inhibition are unknown.We enrolled patients with advanced RET fusion-positive NSCLC who had previously received platinum-based chemotherapy and those who were previously untreated separately in a phase 1-2 trial of selpercatinib. The primary end point was an objective response (a complete or partial response) as determined by an independent review committee. Secondary end points included the duration of response, progression-free survival, and safety.In the first 105 consecutively enrolled patients with RET fusion-positive NSCLC who had previously received at least platinum-based chemotherapy, the percentage with an objective response was 64% (95% confidence interval [CI], 54 to 73). The median duration of response was 17.5 months (95% CI, 12.0 to could not be evaluated), and 63% of the responses were ongoing at a median follow-up of 12.1 months. Among 39 previously untreated patients, the percentage with an objective response was 85% (95% CI, 70 to 94), and 90% of the responses were ongoing at 6 months. Among 11 patients with measurable central nervous system metastasis at enrollment, the percentage with an objective intracranial response was 91% (95% CI, 59 to 100). The most common adverse events of grade 3 or higher were hypertension (in 14% of the patients), an increased alanine aminotransferase level (in 12%), an increased aspartate aminotransferase level (in 10%), hyponatremia (in 6%), and lymphopenia (in 6%). A total of 12 of 531 patients (2%) discontinued selpercatinib because of a drug-related adverse event.Selpercatinib had durable efficacy, including intracranial activity, with mainly low-grade toxic effects in patients with RET fusion-positive NSCLC who had previously received platinum-based chemotherapy and those who were previously untreated. (Funded by Loxo Oncology and others; LIBRETTO-001 ClinicalTrials.gov number, NCT03157128.).
0
Citation591
0
Save
0

Therapy-Induced Evolution of Human Lung Cancer Revealed by Single-Cell RNA Sequencing

Ashley Maynard et al.Aug 20, 2020
Lung cancer, the leading cause of cancer mortality, exhibits heterogeneity that enables adaptability, limits therapeutic success, and remains incompletely understood. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) of metastatic lung cancer was performed using 49 clinical biopsies obtained from 30 patients before and during targeted therapy. Over 20,000 cancer and tumor microenvironment (TME) single-cell profiles exposed a rich and dynamic tumor ecosystem. scRNA-seq of cancer cells illuminated targetable oncogenes beyond those detected clinically. Cancer cells surviving therapy as residual disease (RD) expressed an alveolar-regenerative cell signature suggesting a therapy-induced primitive cell-state transition, whereas those present at on-therapy progressive disease (PD) upregulated kynurenine, plasminogen, and gap-junction pathways. Active T-lymphocytes and decreased macrophages were present at RD and immunosuppressive cell states characterized PD. Biological features revealed by scRNA-seq were biomarkers of clinical outcomes in independent cohorts. This study highlights how therapy-induced adaptation of the multi-cellular ecosystem of metastatic cancer shapes clinical outcomes.
0
Citation467
0
Save
0

Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers

Collin Blakely et al.Nov 6, 2017
Analysis of a large cohort of EGFR-mutant lung cancer cell-free DNA samples along with longitudinal samples from a patient with EGFR-mutant lung cancer identifies pathways that inhibit EGFR-inhibitor response. Co-occurring genetic alterations influence clinical outcomes and underscore the need for combination therapies. A widespread approach to modern cancer therapy is to identify a single oncogenic driver gene and target its mutant-protein product (for example, EGFR-inhibitor treatment in EGFR-mutant lung cancers). However, genetically driven resistance to targeted therapy limits patient survival. Through genomic analysis of 1,122 EGFR-mutant lung cancer cell-free DNA samples and whole-exome analysis of seven longitudinally collected tumor samples from a patient with EGFR-mutant lung cancer, we identified critical co-occurring oncogenic events present in most advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. We defined new pathways limiting EGFR-inhibitor response, including WNT/β-catenin alterations and cell-cycle-gene (CDK4 and CDK6) mutations. Tumor genomic complexity increases with EGFR-inhibitor treatment, and co-occurring alterations in CTNNB1 and PIK3CA exhibit nonredundant functions that cooperatively promote tumor metastasis or limit EGFR-inhibitor response. This study calls for revisiting the prevailing single-gene driver-oncogene view and links clinical outcomes to co-occurring genetic alterations in patients with advanced-stage EGFR-mutant lung cancer.
0
Citation449
0
Save
0

RAS nucleotide cycling underlies the SHP2 phosphatase dependence of mutant BRAF-, NF1- and RAS-driven cancers

Robert Nichols et al.Aug 8, 2018
Oncogenic alterations in the RAS/RAF/MEK/ERK pathway drive the growth of a wide spectrum of cancers. While BRAF and MEK inhibitors are efficacious against BRAFV600E-driven cancers, effective targeted therapies are lacking for most cancers driven by other pathway alterations, including non-V600E oncogenic BRAF, RAS GTPase-activating protein (GAP) NF1 (neurofibromin 1) loss and oncogenic KRAS. Here, we show that targeting the SHP2 phosphatase (encoded by PTPN11) with RMC-4550, a small-molecule allosteric inhibitor, is effective in human cancer models bearing RAS-GTP-dependent oncogenic BRAF (for example, class 3 BRAF mutants), NF1 loss or nucleotide-cycling oncogenic RAS (for example, KRASG12C). SHP2 inhibitor treatment decreases oncogenic RAS/RAF/MEK/ERK signalling and cancer growth by disrupting SOS1-mediated RAS-GTP loading. Our findings illuminate a critical function for SHP2 in promoting oncogenic RAS/MAPK pathway activation in cancers with RAS-GTP-dependent oncogenic BRAF, NF1 loss and nucleotide-cycling oncogenic KRAS. SHP2 inhibition is a promising molecular therapeutic strategy for patients with cancers bearing these oncogenic drivers.
0
Citation322
0
Save
0

Adherence to Guideline‐Recommended Therapy Is Associated With Decreased Major Adverse Cardiovascular Events and Major Adverse Limb Events Among Patients With Peripheral Arterial Disease

Ehrin Armstrong et al.Mar 24, 2014
Background Current guidelines recommend that patients with peripheral arterial disease ( PAD ) cease smoking and be treated with aspirin, statin medications, and angiotensin‐converting enzyme ( ACE ) inhibitors. The combined effects of multiple guideline‐recommended therapies in patients with symptomatic PAD have not been well characterized. Methods and Results We analyzed a comprehensive database of all patients with claudication or critical limb ischemia ( CLI ) who underwent diagnostic or interventional lower‐extremity angiography between June 1, 2006 and May 1, 2013 at a multidisciplinary vascular center. Baseline demographics, clinical data, and long‐term outcomes were obtained. Inverse probability of treatment propensity weighting was used to determine the 3‐year risk of major adverse cardiovascular or cerebrovascular events ( MACE ; myocardial infarction, stroke, or death) and major adverse limb events ( MALE ; major amputation, thrombolysis, or surgical bypass). Among 739 patients with PAD , 325 (44%) had claudication and 414 (56%) had CLI . Guideline‐recommended therapies at baseline included use of aspirin in 651 (88%), statin medications in 496 (67%), ACE inhibitors in 445 (60%), and smoking abstention in 528 (71%) patients. A total of 237 (32%) patients met all four guideline‐recommended therapies. After adjustment for baseline covariates, patients adhering to all four guideline‐recommended therapies had decreased MACE (hazard ratio [ HR ], 0.64; 95% CI , 0.45 to 0.89; P =0.009), MALE ( HR , 0.55; 95% CI , 0.37 to 0.83; P =0.005), and mortality ( HR , 0.56; 95% CI , 0.38 to 0.82; P =0.003), compared to patients receiving less than four of the recommended therapies. Conclusions In patients with claudication or CLI , combination treatment with four guideline‐recommended therapies is associated with significant reductions in MACE , MALE , and mortality.
0

Resistance Mechanisms to Targeted Therapies in ROS1+ and ALK+ Non–small Cell Lung Cancer

Caroline McCoach et al.Apr 10, 2018
Abstract Purpose: Despite initial benefit from tyrosine kinase inhibitors (TKIs), patients with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring ALK (ALK+) and ROS1 (ROS1+) gene fusions ultimately progress. Here, we report on the potential resistance mechanisms in a series of patients with ALK+ and ROS1+ NSCLC progressing on different types and/or lines of ROS1/ALK–targeted therapy. Experimental Design: We used a combination of next-generation sequencing (NGS), multiplex mutation assay, direct DNA sequencing, RT-PCR, and FISH to identify fusion variants/partners and copy-number gain (CNG), kinase domain mutations (KDM), and copy-number variations (CNVs) in other cancer-related genes. We performed testing on 12 ROS1+ and 43 ALK+ patients. Results: One of 12 ROS1+ (8%) and 15 of 43 (35%) ALK+ patients harbored KDM. In the ROS1+ cohort, we identified KIT and β-catenin mutations and HER2-mediated bypass signaling as non-ROS1–dominant resistance mechanisms. In the ALK+ cohort, we identified a novel NRG1 gene fusion, a RET fusion, 2 EGFR, and 3 KRAS mutations, as well as mutations in IDH1, RIT1, NOTCH, and NF1. In addition, we identified CNV in multiple proto-oncogenes genes including PDGFRA, KIT, KDR, GNAS, K/HRAS, RET, NTRK1, MAP2K1, and others. Conclusions: We identified a putative TKI resistance mechanism in six of 12 (50%) ROS1+ patients and 37 of 43 (86%) ALK+ patients. Our data suggest that a focus on KDMs will miss most resistance mechanisms; broader gene testing strategies and functional validation is warranted to devise new therapeutic strategies for drug resistance. Clin Cancer Res; 24(14); 3334–47. ©2018 AACR.
0
Citation201
0
Save
47

Targeted cancer therapy induces APOBEC fuelling the evolution of drug resistance

Manasi Mayekar et al.Dec 18, 2020
Introductory paragraph The clinical success of targeted cancer therapy is limited by drug resistance that renders cancers lethal in patients 1-4 . Human tumours can evolve therapy resistance by acquiring de novo genetic alterations and increased heterogeneity via mechanisms that remain incompletely understood 1 . Here, through parallel analysis of human clinical samples, tumour xenograft and cell line models and murine model systems, we uncover an unanticipated mechanism of therapy-induced adaptation that fuels the evolution of drug resistance. Targeted therapy directed against EGFR and ALK oncoproteins in lung cancer induced adaptations favoring apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide (APOBEC)-mediated genome mutagenesis. In human oncogenic EGFR -driven and ALK -driven lung cancers and preclinical models, EGFR or ALK inhibitor treatment induced the expression and DNA mutagenic activity of APOBEC3B via therapy-mediated activation of NF-κB signaling. Moreover, targeted therapy also mediated downregulation of certain DNA repair enzymes such as UNG2, which normally counteracts APOBEC-catalyzed DNA deamination events. In mutant EGFR -driven lung cancer mouse models, APOBEC3B was detrimental to tumour initiation and yet advantageous to tumour progression during EGFR targeted therapy, consistent with TRACERx data demonstrating subclonal enrichment of APOBEC-mediated mutagenesis. This study reveals how cancers adapt and drive genetic diversity in response to targeted therapy and identifies APOBEC deaminases as future targets for eliciting more durable clinical benefit to targeted cancer therapy.
47
Citation19
0
Save
7

Small-molecule targeted therapies induce dependence on DNA double-strand break repair in residual tumor cells

Moiez Ali et al.Mar 30, 2022
Residual cancer cells that survive drug treatments with targeted therapies act as a reservoir from which eventual resistant disease emerges. Although there is great interest in therapeutically targeting residual cells, efforts are hampered by our limited knowledge of the vulnerabilities existing in this cell state. Here, we report that diverse oncogene-targeted therapies, including inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), KRAS, and BRAF, induce DNA double-strand breaks and, consequently, ataxia-telangiectasia mutated (ATM)-dependent DNA repair in oncogene-matched residual tumor cells. This DNA damage response, observed in cell lines, mouse xenograft models, and human patients, is driven by a pathway involving the activation of caspases 3 and 7 and the downstream caspase-activated deoxyribonuclease (CAD). CAD is, in turn, activated through caspase-mediated degradation of its endogenous inhibitor, ICAD. In models of EGFR mutant non-small cell lung cancer (NSCLC), tumor cells that survive treatment with small-molecule EGFR-targeted therapies are thus synthetically dependent on ATM, and combined treatment with an ATM kinase inhibitor eradicates these cells in vivo. This led to more penetrant and durable responses in EGFR mutant NSCLC mouse xenograft models, including those derived from both established cell lines and patient tumors. Last, we found that rare patients with EGFR mutant NSCLC harboring co-occurring, loss-of-function mutations in ATM exhibit extended progression-free survival on first generation EGFR inhibitor therapy relative to patients with EGFR mutant NSCLC lacking deleterious ATM mutations. Together, these findings establish a rationale for the mechanism-based integration of ATM inhibitors alongside existing targeted therapies.
7
Citation19
0
Save
0

Co-occurring alterations in the RAS-MAPK pathway limit response to MET inhibitor treatment in MET exon 14 skipping mutation positive lung cancer

Julia Rotow et al.Jul 22, 2018
PURPOSE While patients with advanced-stage non-small cell lung cancers (NSCLCs) harboring MET exon 14 skipping mutations ( METex 14) often benefit from MET tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment, clinical benefit is limited by primary and acquired drug resistance. The molecular basis for this resistance remains incompletely understood.METHODS Targeted sequencing analysis was performed on cell-free circulating tumor DNA obtained from 289 patients with advanced-stage METex 14-mutated NSCLC.RESULTS Prominent co-occurring RAS-MAPK pathway gene alterations (e.g. in KRAS, NF1 ) were detected in NSCLCs with METex 14 skipping alterations as compared to EGFR -mutated NSCLCs. There was an association between decreased MET TKI treatment response and RAS-MAPK pathway co-occurring alterations. In a preclinical model expressing a canonical METex 14 mutation, KRAS overexpression or NF1 downregulation hyperactivated MAPK signaling to promote MET TKI resistance. This resistance was overcome by co-treatment with crizotinib and the MEK inhibitor trametinib.CONCLUSION Our study provides a genomic landscape of co-occurring alterations in advanced-stage METex 14-mutated NSCLC and suggests a potential combination therapy strategy targeting MAPK pathway signaling to enhance clinical outcomes.
Load More