Predicting disease-associated genes is helpful for understanding the molecular mechanisms during the disease progression. Since the pathological mechanisms of neurodegenerative diseases are very complex, traditional statistic-based methods are not suitable for identifying key genes related to the disease development. Recent studies have shown that the computational models with deep structure can learn automatically the features of biological data, which is useful for exploring the characteristics of gene expression during the disease progression. In this paper, we propose a deep learning approach based on the restricted Boltzmann machine to analyze the RNA-seq data of Huntington’s disease, namely stacked restricted Boltzmann machine (SRBM). According to the SRBM, we also design a novel framework to screen the key genes during the Huntington’s disease development. In this work, we assume that the effects of regulatory factors can be captured by the hierarchical structure and narrow hidden layers of the SRBM. First, we select disease-associated factors with different time period datasets according to the differentially activated neurons in hidden layers. Then, we select disease-associated genes according to the changes of the gene energy in SRBM at different time periods. The experimental results demonstrate that SRBM can detect the important information for differential analysis of time series gene expression datasets. The identification accuracy of the disease-associated genes is improved to some extent using the novel framework. Moreover, the prediction precision of disease-associated genes for top ranking genes using SRBM is effectively improved compared with that of the state of the art methods.

Detecting disease-related gene modules by analyzing gene expression data is of great significance. It is helpful for exploratory analysis of the interaction mechanisms of genes under complex disease phenotypes. The multi-label propagation algorithm (MLPA) has been widely used in module detection for its fast and easy implementation. The accuracy of MLPA greatly depends on the connections between nodes, and most existing research focuses on measuring the similarity between nodes. However, MLPA does not perform well with loose connections between disease-related genes. Moreover, the biological significance of modules obtained by MLPA has not been demonstrated. To solve these problems, we designed a double label propagation clustering algorithm (DLPCA) based on MLPA to study Huntington's disease. In DLPCA, in addition to category labels, we introduced pathogenic labels to supervise the process of multi-label propagation clustering. The pathogenic labels contain pathogenic information about disease genes and the hierarchical structure of gene expression data. Experimental results demonstrated the superior performance of DLPCA compared with other conventional gene-clustering algorithms.

Abstract H-protein, one of the four component proteins (H, T, P and L) of glycine cleavage system (GCS), is generally considered a shuttle protein interacting with the other three GCS-proteins via a lipoyl swinging arm. We report that without P-, T- and L-proteins, lipoylated H-protein (H lip ) enables GCS reactions in both glycine cleavage and synthesis directions in vitro . This apparent catalytic activity is closely related to the cavity on the H-protein surface where the lipoyl arm is attached. Heating or mutation of selected residues in the cavity destroys or reduces the stand-alone activity of H lip , which can be restored by adding the other three GCS-proteins. Systematic study of the H lip -catalyzed overall GCS reactions and the individual reaction steps provides a first step towards understanding the stand-alone function of H lip . The results in this work provide some inspiration for further understanding the mechanism of the GCS and give some interesting implications on the evolution of the GCS. Significance statement Glycine cleavage system (GCS) plays central roles in C1 and amino acids metabolisms and the biosynthesis of purines and nucleotides. Manipulations of GCS are desired to promote plant growth or to treat serious pathophysiological processes such as aging, obesity and cancers. Reversed GCS reactions form the core of the reductive glycine pathway (rGP), one of the most promising pathway for the assimilation of formate and CO 2 in the emerging C1-synthetic biology. H-protein, one of the four GCS component proteins (H, T, P and L) is generally considered a shuttle protein interacting with the other three proteins via a lipoyl swinging arm. Here, we discovered that without P-, T- and L-proteins, H-protein alone can catalyze GCS reactions in both glycine cleavage and synthesis directions in vitro . The surprising catalytic activities are related to a structural region of H-protein which can be manipulated. The results have impacts on engineering GCS to treat related diseases, to improve photorespiration, and to efficiently use C1-carbon for biosynthesis.

The entorhinal cortex (EC) plays an essential role in age-related cognitive decline. However, the effect of functional connectivity (FC) changes between EC and other cerebral cortices on cognitive function remains unclear. The aim of this study was to explore the modulation of two interventions (cognitive training and aerobic exercise) on EC-FC in community-dwelling older adults. In total, 94 healthy older adults aged between 65 and 75 years were assigned to either the cognitive training or aerobic exercise group to receive 24 sessions over 12 weeks, or to a control group. Resting-state functional magnetic resonance imaging was performed at both baseline and 12-month follow-up. Compared to the cognitive training group, the aerobic exercise group showed greater EC-FC in the bilateral middle temporal gyrus, right supramarginal gyrus, left angular gyrus, and right postcentral gyrus. Compared to the control group, the cognitive training group had a decreased EC-FC in the right hippocampus, right middle temporal gyrus, left angular gyrus, and right postcentral gyrus and an increased EC-FC in the bilateral pallidum, while the aerobic exercise group showed increased EC-FC between the right medial prefrontal cortex(mPFC), bilateral pallidum, and right precuneus. Baseline EC-FC in the mPFC was positively correlated with the visuospatial/constructional index score of the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status. In the cognitive training group, EC-FC value changes in the right hippocampus were negatively correlated with changes in the RBANS delayed memory index score, while in the aerobic exercise group, EC-FC value changes in the left angular gyrus were positively correlated with changes in the RBANS attention index score. These findings support the hypothesis that both cognitive training and aerobic exercise can modulate EC-FC in aging populations but through different neural pathways.

Abstract Mechanosensitive Piezo channels convert mechanical stimuli into biological signals in vertebrates. Piezo1 chemical modulators are anticipated to yield many clinical benefits. To date, Yoda1 is the most potent and widely used Piezo1-selective agonist, yet how Yoda1 interacts with Piezo1 at the protein-membrane interface and stabilizes Piezo1’s open state remains elusive. Here, using a previously identified putative Yoda1 binding site and three molecular dynamics (MD)-based methods, we computed the binding free energies of Yoda1 and its analogs in a Piezo1 cryo-EM closed state and an in silico open state. Our computed absolute binding free energy of Yoda1 in the closed state agrees well with the experimental K d in which Piezo1 is expected to be in a closed state. More importantly, Yoda1 binds the open state better than the closed state, in agreement with its agonist effects. All three methods predicted that Dooku1, a Yoda1 analog, binds the closed state stronger than Yoda1, but binds the open state weaker than Yoda1. These results are consistent with the fact that Dooku1 antagonizes the effects of Yoda1 but lacks the ability to activate Piezo1. The relative binding free energies of seven Yoda1 analogs recapitulate key experimental structure-activity-relationships (SAR). Based on the state-dependent binding free energies, we were able to predict whether a molecule is an agonist or inhibitor and whether a chemical modification will lead to a change in affinity or efficacy. These mechanistic insights and computational workflow designed for transmembrane binders open an avenue to structural-based screening and design of novel Piezo1 agonists and inhibitors.

Abstract Infancy is a dynamic and immensely important period in human brain development. Studies of infant functional development using resting-state fMRI rely on precisely defined cortical parcellation maps. However, available adult-based functional parcellation maps are not applicable for infants due to their substantial differences in functional organizations. Fine-grained infant-dedicated cortical parcellation maps are highly desired but remain scarce, due to difficulties ranging from acquiring to processing of infant brain MRIs. In this study, leveraging 1,064 high-resolution longitudinal rs-fMRIs from 197 infants from birth to 24 months and advanced infant-dedicated processing tools, we create the first set of infant-specific, fine-grained cortical functional parcellation maps. Besides the conventional folding-based cortical registration, we specifically establish the functional correspondences across individuals using functional gradient densities and generate both age-specific and age-common fine-grained parcellation maps. The first set of comprehensive brain functional developmental maps are accordingly derived, and reveals a complex, hitherto unseen multi-peak fluctuation development pattern in temporal variations of gradient density, network sizes, and local efficiency, with more dynamic changes during the first 9 months than other ages. Our proposed method is applicable in generating fine-grained parcellations for the whole lifespan, and our parcellation maps will be available online to advance the neuroimaging field.

SUMMARY CRISPR-Cas13 systems have been adapted as versatile toolkits for RNA-related applications. Here we systematically evaluate the performance of several popular Cas13 family effectors (Cas13a, Cas13b and Cas13d) under lentiviral vectors and reveal surprisingly differential defects and characteristics of these systems. Using RNA immunoprecipitation sequencing, transcriptome profiling, biochemistry analysis, high-throughput CRISPR-Cas13 screening and machine learning approaches, we determine that each Cas13 system has its intrinsic RNA targets in mammalian cells. Viral process-related host genes can be targeted by Cas13 and affect production of fertile lentiviral particles, thereby restricting the utility of lentiviral Cas13 systems. Multiple RNase activities of Cas13 are involved in endogenous RNA targeting. Unlike target-induced nonspecific collateral effect, intrinsic RNA cleavage can be specific, target-independent and dynamically tuned by varied states of Cas13 nucleases. Our work provides guidance on appropriate use of lentiviral Cas13 systems and further raises cautions about intrinsic RNA targeting during Cas13-based basic and therapeutic applications.

Background: Predicting disease-related genes based on gene network, is helpful for revealing the interactions between genes under complex disease phenotypes. There usually exist numerous noisy connections in gene co-expression network, making the simulation results greatly depart from the real situation. Most research focus on developing better similarity measures between genes to construct more accurate gene co-expression network. However, with the emergence of various types of biological networks and the urgent needs of precision medicine, the single source gene co-expression network is no longer able to meet the accuracy requirement for disease-related gene prediction. Objective: We have proposed a heterogeneous networks fusion algorithm based on local topological information (HNFLTI) to reconstruct a disease-specific gene network. We have also designed a novel framework based on the HNFLTI to identify the disease-related genes. Method: Firstly, HNFLTI modifies the weight of each edge that connects any two nodes in the gene coexpression network according to the topological structure similarity between the local sub-networks in different source networks. Secondly, HNFLTI filters out redundancy connections by a filtration step, obtaining the disease-specific gene network. Finally, we conduct label progradation on the diseasespecific gene network to predict the disease-related genes. Results: Experimental results demonstrate that the prediction accuracy of disease-related genes is significantly improved using the disease-specific gene network compared with that of the gene coexpression network. Conclusion: Since the molecular mechanisms of neurodegenerative disease are very complex, it is difficult to identify the disease-related genes using traditional computational methods. We reconstruct a disease-specific gene network using the HNFLTI to improve the prediction accuracy of disease-related genes and to conduct exploratory analysis of the molecular mechanism of the disease. The method might be one of the best choices when user wants to obtain reliable interactions between genes under complex disease phenotype. Keywords: Disease-related gene prediction, gene co-expression, heterogeneous networks fusion, disease-specific gene network, local topological structure, neurodegenerative disease.

Abstract Speed-dependent interlimb coordination allows animals to maintain stable locomotion under different circumstances. We have previously demonstrated that a subset of spinal V3 neurons contributes to stable locomotion by mediating mutual excitation between left and right lumbar rhythm generators (RGs). Here, we expanded our investigation to the V3 neurons involved in ascending long propriospinal interactions (aLPNs). Using retrograde tracing, we revealed a subpopulation of lumbar V3 aLPNs with contralateral cervical projections. V3 OFF mice, in which all V3 neurons were silenced, had a significantly reduced maximal locomotor speed, were unable to move using stable trot, gallop, or bound, and predominantly used lateral-sequence walk. To understand the functional roles of V3 aLPNs, we adapted our previous model of spinal circuitry controlling quadrupedal locomotion (Danner et al., 2017), by incorporating diagonal V3 aLPNs mediating inputs from each lumbar RG to the contralateral cervical RG. The updated model reproduces our experimental results and suggests that locally projecting V3 neurons, mediating left–right interactions within lumbar and cervical cords, promote left–right synchronization necessary for gallop and bound, whereas the V3 aLPNs promote synchronization between diagonal fore and hind RGs necessary for trot. The model proposes the organization of spinal circuits available for future experimental testing.

Abstract Humans tend to slow down after making an error. A longstanding account of this post-error slowing is that people are simply more cautious. However, accuracy typically does not improve following an error leading some researchers to suggest that an initial ‘orienting’ response may initially impair performance immediately following error. Unfortunately, characterizing the nature of this error-based impairment remains a challenge in standard tasks that use free response times. Using a new experimental approach, we exert tight control over the timing of responses to reveal the time course of stimulus-response processing. Participants are less accurate after an error even when given ample time to make a response. A computational model of response preparation rules out the possibility that errors lead to slower cognitive processing. Instead, we find that the “efficacy” of cognitive processing in producing an intended response is impaired following errors. Participants commit more perseverative slips of action following an error. Rather than a strategic shift along a single speed-accuracy tradeoff function, post-error slowing observed in free response time tasks may be an adaptive response to impaired cognitive processing that reflects a fundamentally altered relationship between the speed and accuracy of responses.