Abstract We report the largest and most ancestrally diverse genetic study of type 1 diabetes (T1D) to date (61,427 participants), yielding 152 regions associated to false discovery rate < 0.01, including 36 regions associated to genome-wide significance for the first time. Credible sets of disease-associated variants are specifically enriched in immune cell accessible chromatin, particularly in CD4 + effector T cells. Colocalization with chromatin accessibility quantitative trait loci (QTL) in CD4 + T cells identified five regions where differences in T1D risk and chromatin accessibility are potentially driven by the same causal variant. Allele-specific chromatin accessibility further refined the set of putative causal variants with functional relevance in CD4 + T cells and integration of whole blood expression QTLs identified candidate T1D genes, providing high-yield targets for mechanistic follow-up. We highlight rs72938038 in BACH2 as a candidate causal T1D variant, where the T1D risk allele leads to decreased enhancer accessibility and BACH2 expression in T cells. Finally, we prioritise potential drug targets by integrating genetic evidence, functional genomic maps, and immune protein-protein interactions, identifying 12 genes implicated in T1D that have been targeted in clinical trials for autoimmune diseases. These findings provide an expanded genomic landscape for T1D, including proposed genetic regulatory mechanisms of T1D-associated variants and genetic support for therapeutic targets for immune intervention.

Objectives . Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death and disability among persons with diabetes. Early intervention on cardiovascular risk factors (CRFs) is important in reducing CVD burden. The SEARCH for Diabetes in Youth study assessed CRFs in incident cohorts of youth aged <20 years established from 2002 to 2016. Research Design and Methods . Regression models assessed trends over each incident year for lipids (total cholesterol (TC), HDL‐c, LDL‐c, triglycerides (TG), VLDL‐c, and non‐HDL‐c), kidney function (albumin/creatinine ratio (ACR) ≥30 and ≥300, cystatin C, serum creatinine and estimated glomerular filtration rate (eGFR)), systolic and diastolic blood pressure (BP) z ‐scores, BMI z ‐score, waist circumference (WC), and an inflammatory marker (C‐reactive protein (CRP)). Models were stratified by diabetes type (type 1 diabetes (T1D), N = 4,600; type 2 diabetes (T2D), N = 932) and adjusted for age at diagnosis, sex, race/ethnicity, and diabetes duration. An interaction analysis assessed differential time trends by type. Results . For youth with T1D, all CRFs significantly improved over time, with the exception of ACR > 300, cystatin C, serum creatinine, eGFR, and CRP. For youth with T2D, TC, LDL‐c, and non‐HDL‐c significantly improved, while eGFR, BMI z ‐score, and CRP significantly worsened. Significant differences in trends over time by type were seen for TC, HDL‐c, BMI z ‐score, BP z ‐scores, WC, and CRP. Conclusions . Overall, improvements in CRFs were more often observed in youth with T1D. Youth with T2D had worsening trends over time in BMI z ‐score, CRP, and kidney function. Further research is needed to better understand these trends and their implications for long‐term CVD risk.

US Preventive Services Task Force; Wanda K. Nicholson, MD, MPH, MBA; Michael Silverstein, MD, MPH; John B. Wong, MD; David Chelmow, MD; Tumaini Rucker Coker, MD, MBA; Esa M. Davis, MD, MPH; Katrina E. Donahue, MD, MPH; Carlos Roberto Jaén, MD, PhD, MS; Marie Krousel-Wood, MD, MSPH; Sei Lee, MD, MAS; Li Li, MD, PhD, MPH; Goutham Rao, MD; John M. Ruiz, PhD; James Stevermer, MD, MSPH; Joel Tsevat, MD, MPH; Sandra Millon Underwood, PhD, RN; Sarah Wiehe, MD, MPH

Hospitals operate 24 hours a day, and it is assumed that critical decisions occur continuously around the clock. However, many aspects of hospital operation occur at particular times of day, including medical team rounding and shift changes. It is unclear if this impacts patient care, as an empirical account of 24 h treatment patterns is lacking. We analyzed the daily distribution of ~120K doses of 12 separate drugs in 1,486 inpatients at a major childrens hospital in the U.S. Treatment orders and administration were strongly time-of-day-dependent, marked by distinct morning time surges and overnight lulls. These 24 h rhythms in treatment were remarkably consistent across drugs, diagnoses, and hospital units. In sum, nearly one-third of all 116,975 orders for treatment were placed between 8 AM and 12 PM. This rhythm in hospital medicine coincided with medical team rounding time, not necessarily immediate medical need. Lastly, we show that the clinical response to hydralazine, an acute antihypertensive, is dosing time-dependent and greatest at night, when the fewest doses were administered. The prevailing dogma is that hospital treatment is administered as needed regardless of time of day. Our findings challenge this notion and reveal a potential operational barrier to best clinical care.

Abstract Type 2 diabetes (T2D) is caused by both genetic and environmental factors and is associated with an increased risk of cardiorenal complications and mortality. Though disproportionately affected by the condition, African Americans (AA) are largely underrepresented in genetic studies of T2D, and few estimates of heritability have been calculated in this race group. Using genome-wide association study (GWAS) data paired with phenotypic data from ~ 19,300 AA participants of the Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) study, Genetics of Hypertension Associated Treatments (GenHAT) study, and the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) network, we estimated narrow-sense heritability using two methods: Linkage-Disequilibrium Adjusted Kinships (LDAK) and Genome-Wide Complex Trait Analysis (GCTA). Study-level heritability estimates adjusting for age, sex, and genetic ancestry ranged from 18% to 34% across both methods. Overall, the current study narrows the expected range for T2D heritability in this race group compared to prior estimates, while providing new insight into the genetic basis of T2D in AAs for ongoing genetic discovery efforts.