MR
Marian Rewers
Author with expertise in Genetics and Pathogenesis of Type 1 Diabetes
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
19
(68% Open Access)
Cited by:
5,476
h-index:
85
/
i10-index:
312
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Seroconversion to Multiple Islet Autoantibodies and Risk of Progression to Diabetes in Children

Anette‐G. Ziegler et al.Jun 19, 2013
+9
O
M
A
Importance-Type 1 diabetes usually has a preclinical phase identified by circulating islet autoantibodies, but the rate of progression to diabetes after seroconversion to islet autoantibodies is uncertain.Objective-To determine the rate of progression to diabetes after islet autoantibody seroconversion.Design, Setting, and Participants-Data were pooled from prospective cohort studies performed in Colorado (recruitment, 1993-2006), Finland (recruitment, 1994-2009), and Germany (recruitment, 1989-2006) examining children genetically at risk for type 1 diabetes for the development of insulin autoantibodies, glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) autoantibodies, insulinoma antigen 2 (IA2) autoantibodies, and diabetes.Participants were all children recruited and followed up in the 3 studies (Colorado, 1962; Finland, 8597; Germany, 2818).Follow-up assessment in each study was concluded by July 2012.Main Outcomes and Measures-The primary analysis was the diagnosis of type 1 diabetes in children with 2 or more autoantibodies.The secondary analysis was the diagnosis of type 1 diabetes in children with 1 autoantibody or no autoantibodies.Results-Progression to type 1 diabetes at 10-year follow-up after islet autoantibody seroconversion in 585 children with multiple islet autoantibodies was 69.7% (95% CI, 65.1%-74.3%),and in 474 children with a single islet autoantibody was 14.5% (95% CI, 10.3%-18.7%).Risk of diabetes in children who had no islet autoantibodies was 0.4% (95% CI, 0.2%-0.6%)by the age of 15 years.Progression to type 1 diabetes in the children with multiple islet autoantibodies was faster for children who had islet autoantibody seroconversion younger than age 3 years (hazard ratio [HR], 1.65 [95% CI, 1.30-2.09;P < .001];10-year risk, 74.9% [95% CI, 69.7%-80.1%])vs children 3 years or older (60.9% [95% CI, 51.5%-70.3%]);for children with the human leukocyte antigen (HLA) genotype DR3/DR4-DQ8 (HR, 1.35 [95% CI, 1.09-1.68;P=. 007]; 10-year risk, 76.6% [95% CI, 69.2%-84%]) vs other HLA genotypes (66.2% [95% CI, 60.2%-72.2%]);and for girls (HR, 1.28 [95% CI, 1.04-1.58;P=.02];10-year risk, 74.8% [95% CI, 68.0%-81.6%])vs boys (65.7% [95% CI, 59.3%-72.1%]).Conclusions and Relevance-The majority of children at risk of type 1 diabetes who had multiple islet autoantibody seroconversion progressed to diabetes over the next 15 years.Future prevention studies should focus on this high-risk population.
0

The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes

Janet Wenzlau et al.Oct 18, 2007
+8
L
K
J
Type 1 diabetes (T1D) results from progressive loss of pancreatic islet mass through autoimmunity targeted at a diverse, yet limited, series of molecules that are expressed in the pancreatic β cell. Identification of these molecular targets provides insight into the pathogenic process, diagnostic assays, and potential therapeutic agents. Autoantigen candidates were identified from microarray expression profiling of human and rodent pancreas and islet cells and screened with radioimmunoprecipitation assays using new-onset T1D and prediabetic sera. A high-ranking candidate, the zinc transporter ZnT8 (Slc30A8), was targeted by autoantibodies in 60–80% of new-onset T1D compared with <2% of controls and <3% type 2 diabetic and in up to 30% of patients with other autoimmune disorders with a T1D association. ZnT8 antibodies (ZnTA) were found in 26% of T1D subjects classified as autoantibody-negative on the basis of existing markers [glutamate decarboxylase (GADA), protein tyrosine phosphatase IA2 (IA2A), antibodies to insulin (IAA), and islet cytoplasmic autoantibodies (ICA)]. Individuals followed from birth to T1D showed ZnT8A as early as 2 years of age and increasing levels and prevalence persisting to disease onset. ZnT8A generally emerged later than GADA and IAA in prediabetes, although not in a strict order. The combined measurement of ZnT8A, GADA, IA2A, and IAA raised autoimmunity detection rates to 98% at disease onset, a level that approaches that needed to detect prediabetes in a general pediatric population. The combination of bioinformatics and molecular engineering used here will potentially generate other diabetes autoimmunity markers and is also broadly applicable to other autoimmune disorders.
0
Citation964
0
Save
0

Insulin Sensitivity and Atherosclerosis

George Howard et al.May 15, 1996
+7
H
D
G
Background Reduced insulin sensitivity has been proposed as an important risk factor in the development of atherosclerosis. However, insulin sensitivity is related to many other cardiovascular risk factors, including plasma insulin levels, and it is unclear whether an independent role of insulin sensitivity exists. Large epidemiological studies that measure insulin sensitivity directly have not been conducted. Methods and Results The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) evaluated insulin sensitivity (S I ) by the frequently sampled intravenous glucose tolerance test with analysis by the minimal model of Bergman. IRAS measured intimal-medial thickness (IMT) of the carotid artery as an index of atherosclerosis by use of noninvasive B-mode ultrasonography. These measures, as well as factors that may potentially confound or mediate the relationship between insulin sensitivity and atherosclerosis, were available in relation to 398 black, 457 Hispanic, and 542 non-Hispanic white IRAS participants. There was a significant negative association between S I and the IMT of the carotid artery both in Hispanics and in non-Hispanic whites. This effect was reduced but not totally explained by adjustment for traditional cardiovascular disease risk factors, glucose tolerance, measures of adiposity, and fasting insulin levels. There was no association between S I and the IMT of the carotid artery in blacks. The association between S I and the IMT was stronger for the internal carotid artery than for the common carotid artery in all ethnic groups. Conclusions Higher levels of insulin sensitivity are associated with less atherosclerosis in Hispanics and non-Hispanic whites but not in blacks. This effect is partially mediated by traditional cardiovascular risk factors.
0

Increased Insulin Resistance and Insulin Secretion in Nondiabetic African-Americans and Hispanics Compared With Non-Hispanic Whites: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study

Steven Kahn et al.Jun 1, 1996
+8
M
D
S
The etiology of NIDDM is still controversial, with both insulin resistance and decreased insulin secretion postulated as potential important factors. African-Americans and Hispanics have a two- to threefold excess risk of developing NIDDM compared with non-Hispanic whites. Yet little is known concerning the prevalence of insulin resistance and secretion defects in minorities, especially in African-Americans in population-based studies. Fasting and 2-h post–glucose load glucose and insulin levels, insulin-mediated glucose disposal (insulin sensitivity index) (SI), glucose effectiveness (SG), and first-phase insulin response (acute insulin response [AIR]) were determined in nondiabetic African-Americans (n = 288), Hispanics (n = 363), and non-Hispanic whites (n = 435) as part of the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Subjects received a standard 2-h oral glucose tolerance test on the first day and an insulin-modified frequently sampled intravenous glucose tolerance test on the second day. African-Americans and Hispanics were more obese than non-Hispanic whites. Both African-Americans and Hispanics had higher fasting and 2-h insulin concentrations and AIR but lower SI than non-Hispanic whites. No ethnic difference was observed in SG. After further adjustments for obesity, body fat distribution, and behavioral factors, African-Americans continued to have higher fasting and 2-h insulin levels and AIR, but lower SI, than non-Hispanic whites. In contrast, after adjustment for these covariates, no significant ethnic differences in SI or fasting insulin levels were observed between Hispanics and non-Hispanic whites. Hispanics continued to havehigher 2-h insulin levels and AIRs than those in non-Hispanic whites. In this report, the association between SI and upper body adiposity (waist-to-hip ratio) was similar in each ethnic group. Both nondiabetic African-Americans and Hispanics have increased insulin resistance and higher AIR than nondiabetic non-Hispanic whites, suggesting that greater insulin resistance may be in large part responsible for the higher prevalence of NIDDM in these minority groups. However, in Hispanics, the greater insulin resistance may be due to greater adiposity and other behavioral factors.
0

Timing of Initial Cereal Exposure in Infancy and Risk of Islet Autoimmunity

Jill Norris et al.Sep 30, 2003
+4
G
K
J
Dietary exposures in infancy have been implicated, albeit inconsistently, in the etiology of type 1 diabetes mellitus (DM).To examine the association between cereal exposures in the infant diet and appearance of islet autoimmunity (IA).Birth cohort study conducted from 1994 to 2002 with a mean follow-up of 4 years.Newborn screening for HLA was done at St Joseph's Hospital in Denver, Colo. First-degree relatives of type 1 DM individuals were recruited from the Denver metropolitan area.We enrolled 1183 children at increased type 1 DM risk, defined as either HLA genotype or having a first-degree relative with type 1 DM, at birth and followed them prospectively. We obtained exposure and outcome measures for 76% of enrolled children. Participants had variable lengths of follow-up (9 months to 9 years).Blood draws for the detection of insulin autoantibody, glutamic acid decarboxylase autoantibody, or IA-2 autoantibody were performed at 9, 15, and 24 months and annually thereafter. Children with IA (n = 34) were defined as those testing positive for at least 1 of the autoantibodies on 2 or more consecutive visits and who tested positive or had diabetes on their most recent visit.Children initially exposed to cereals between ages 0 and 3 months (hazard ratio [HR], 4.32; 95% confidence interval [CI], 2.0-9.35) and those who were exposed at 7 months or older (HR, 5.36; 95% CI, 2.08-13.8) had increased hazard of IA compared with those who were exposed during the fourth through sixth month, after adjustment for HLA genotype, family history of type 1 DM, ethnicity, and maternal age. In children who were positive for the HLA-DRB1*03/04,DQB8 genotype, adjusted HRs were 5.55 (95% CI, 1.92-16.03) and 12.53 (95% CI, 3.19-49.23) for initial cereal exposure between ages 0 to 3 months and at 7 months or older, respectively.There may be a window of exposure to cereals in infancy outside which initial exposure increases IA risk in susceptible children.
0
Citation515
0
Save
0

The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)

Lynne Wagenknecht et al.Nov 1, 1995
+9
M
E
L
The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) is the first epidemiologic study designed to assess the relationships between insulin resistance, insulinemia, glycemia, other components of the insulin resistance syndrome, and prevalent cardiovascular disease (CVD) in a large multiethnic cohort. Over 1600 men and women were recruited from four geographic areas to represent a range of glucose tolerance (normal, impaired, and diabetic) and ethnicity (hispanic, non-Hispanic white, and African-American). Insulin resistance was assessed directly using the frequently sampled intravenous glucose tolerance test with minimal model analysis. Intimal-medial carotid artery wall thickness, an indicator of atherosclerosis, was measured using B-mode ultrasonography. Prevalent CVD was assessed by questionnaire and resting electrocardiography. This report describes the design of the study and provides the recruitment results. Forthcoming cross-sectional analyses will help to disentangle the association between insulin resistance and CVD, apart from the concomitant hyperinsulinemia and related CVD risk factors.
0

Early expression of antiinsulin autoantibodies of humans and the NOD mouse: Evidence for early determination of subsequent diabetes

Liping Yu et al.Feb 4, 2000
+4
N
D
L
With the development of an insulin autoantibody (IAA) assay performed in 96-well filtration plates, we have evaluated prospectively the development of IAA in NOD mice (from 4 weeks of age) and children (from 7 to 10 months of age) at genetic risk for the development of type 1 diabetes. NOD mice had heterogeneous expression of IAA despite being inbred. IAA reached a peak between 8 and 16 weeks and then declined. IAA expression by NOD mice at 8 weeks of age was strongly associated with early development of diabetes, which occurred at 16–18 weeks of age (NOD mice IAA + at 8 weeks: 83% (5/6) diabetic by 18 weeks versus 11% (1/9) of IAA negative at 8 weeks; P < .01). In man, IAA was frequently present as early as 9 months of age, the first sampling time. Of five children found to have persistent IAA before 1 year of age, four have progressed to diabetes (all before 3.5 years of age) and the fifth is currently less than age 2. Of the 929 children not expressing persistent IAA before age 1, only one has progressed to diabetes to date (age onset 3), and this child expressed IAA at his second visit (age 1.1). In new onset patients, the highest levels of IAA correlated with an earlier age of diabetes onset. Our data suggest that the program for developing diabetes of NOD mice and humans is relatively “fixed” early in life and, for NOD mice, a high risk of early development of diabetes is often determined by 8 weeks of age. With such early determination of high risk of progression to diabetes, immunologic therapies in humans may need to be tested in children before the development of IAA for maximal efficacy.
0
Citation452
0
Save
0

Newborn screening for HLA markers associated with IDDM: Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY)

Marian Rewers et al.Jul 1, 1996
+8
J
T
M
Autoimmunity causing insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) begins in early childhood due to interactions between genes and unknown environmental factors that may be identified through follow-up of a large cohort of genetically susceptible children. Such a cohort has been established using a simple and rapid cord blood screening for HLA alleles. The DRB1 and DQB1 second exon sequences were co-amplified using the polymerase chain reaction and hybridized with single and pooled sequence-specific oligonucleotide probes. Four individual probes were used to detect the susceptibility alleles DRB1*03, DRB1*04, and DQBl*0302 as well as the usually protective DRB1*15/16 (DR2) alleles. In addition, pooled probes allow the distinction of DR3/3 from the DR3/x genotype (where x is neither DR2, 3, nor 4) and DR4/4 from DR4/x. Among 5000 newborns from the general Denver population, we have found the high-risk genotype (DRBl*03/ DRB1*04, DQBl*0302) to be present in 2.4% of non-Hispanic whites, 2.8% of Hispanics, and 1.6% of African Americans. The moderate-risk genotypes (DRB1*04, DQBl*0302/DRBl*04, DQB1*0302, DRB1*04, DQBl*0302/x, or DRBl*03/DRBl*03) are present in 17 % of American non-Hispanic whites, 24% of Hispanics and in 10% of African Americans. These results demonstrate the feasibility of a large-scale newborn screening for genes associated with IDDM. The ultimate role for such a screening in future routine prediction and prevention of IDDM will depend on the availability of an effective and acceptable form of clinical intervention.
0
Citation407
0
Save
0

Measles virus infection diminishes preexisting antibodies that offer protection from other pathogens

Michael Mina et al.Oct 31, 2019
+12
Y
T
M
Measles virus is directly responsible for more than 100,000 deaths yearly. Epidemiological studies have associated measles with increased morbidity and mortality for years after infection, but the reasons why are poorly understood. Measles virus infects immune cells, causing acute immune suppression. To identify and quantify long-term effects of measles on the immune system, we used VirScan, an assay that tracks antibodies to thousands of pathogen epitopes in blood. We studied 77 unvaccinated children before and 2 months after natural measles virus infection. Measles caused elimination of 11 to 73% of the antibody repertoire across individuals. Recovery of antibodies was detected after natural reexposure to pathogens. Notably, these immune system effects were not observed in infants vaccinated against MMR (measles, mumps, and rubella), but were confirmed in measles-infected macaques. The reduction in humoral immune memory after measles infection generates potential vulnerability to future infections, underscoring the need for widespread vaccination.
54

Fine-mapping, trans-ancestral and genomic analyses identify causal variants, cells, genes and drug targets for type 1 diabetes

Catherine Robertson et al.Jun 20, 2020
+29
R
J
C
Abstract We report the largest and most ancestrally diverse genetic study of type 1 diabetes (T1D) to date (61,427 participants), yielding 152 regions associated to false discovery rate < 0.01, including 36 regions associated to genome-wide significance for the first time. Credible sets of disease-associated variants are specifically enriched in immune cell accessible chromatin, particularly in CD4 + effector T cells. Colocalization with chromatin accessibility quantitative trait loci (QTL) in CD4 + T cells identified five regions where differences in T1D risk and chromatin accessibility are potentially driven by the same causal variant. Allele-specific chromatin accessibility further refined the set of putative causal variants with functional relevance in CD4 + T cells and integration of whole blood expression QTLs identified candidate T1D genes, providing high-yield targets for mechanistic follow-up. We highlight rs72938038 in BACH2 as a candidate causal T1D variant, where the T1D risk allele leads to decreased enhancer accessibility and BACH2 expression in T cells. Finally, we prioritise potential drug targets by integrating genetic evidence, functional genomic maps, and immune protein-protein interactions, identifying 12 genes implicated in T1D that have been targeted in clinical trials for autoimmune diseases. These findings provide an expanded genomic landscape for T1D, including proposed genetic regulatory mechanisms of T1D-associated variants and genetic support for therapeutic targets for immune intervention.
54
Citation29
0
Save
Load More