Roberts syndrome is an autosomal recessive disorder characterized by craniofacial anomalies, tetraphocomelia and loss of cohesion at heterochromatic regions of centromeres and the Y chromosome. We identified mutations in a new human gene, ESCO2, associated with Roberts syndrome in 15 kindreds. The ESCO2 protein product is a member of a conserved protein family that is required for the establishment of sister chromatid cohesion during S phase and has putative acetyltransferase activity.

Abstract Adult stem cells are often touted as therapeutic agents in the regenerative medicine field, however data detailing both the engraftment and functional capabilities of solid tissue derived human adult epithelial stem cells is scarce. Here we show the isolation of adult human salivary gland (SG) stem/progenitor cells and demonstrate at the single cell level in vitro self-renewal and differentiation into multilineage organoids. We also show in vivo functionality, long-term engraftment, and functional restoration in a xenotransplantation model. Indeed, transplanted human salisphere-derived cells restored saliva production and greatly improved the regenerative potential of irradiated SGs. Further selection for c-Kit expression enriched for cells with enhanced regenerative potencies. Interestingly, interaction of transplanted cells with the recipient SG may also be involved in functional recovery. Thus, we show for the first time that salispheres cultured from human SGs contain stem/progenitor cells capable of self-renewal and differentiation and rescue of saliva production. Our study underpins the therapeutic promise of salisphere cell therapy for the treatment of xerostomia.

Abstract The current COVID-19 pandemic is caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and has an enormous impact on human health and economy. In search for therapeutic options, researchers have proposed resveratrol, a food supplement with known antiviral, anti-inflammatory and anti-oxidant properties as an advantageous antiviral therapy for SARS-CoV-2 infection. Here, we provide evidence that both resveratrol and its metabolically more stable structural analog, pterostilbene, exhibit potent antiviral properties against SARS-CoV-2 in vitro . Resveratrol and pterostilbene showed antiviral activity in African green monkey kidney cells and in human primary bronchial epithelial cells cultured in an air-liquid interface system. Both compounds actively inhibit virus replication within infected cells as reduced virus progeny production was observed when the compound was added at post-inoculation conditions. Without replenishment of the compound, antiviral activity was observed up to roughly 5 rounds of replication, demonstrating the long-lasting effect of these compounds. Collectively, our data indicate that resveratrol and pterostilbene are promising antiviral compounds to treat SARS-CoV-2 infection. Because these results represent laboratory findings in cells, we advocate evaluation of these compounds in clinical trials before statements are made whether or not these drugs are advantageous for COVID-19 treatment.

Abstract Antiviral therapies are urgently needed to treat and limit the development of severe COVID-19 disease. Ivermectin, a broad-spectrum anti-parasitic agent, has been shown to have anti-SARS-CoV-2 activity in Vero cells at a concentration of 5 µM. These in vitro results triggered the investigation of ivermectin as a treatment option to alleviate COVID-19 disease. In April 2021, the World Health Organization stated, however, the following: “the current evidence on the use of ivermectin to treat COVID-19 patients is inconclusive”. It is speculated that the in vivo concentration of ivermectin is too low to exert a strong antiviral effect. Here, we performed a head-to head comparison of the antiviral activity of ivermectin and a structurally related, but metabolically more stable, moxidectin in multiple in vitro models of SARS-CoV-2 infection, including physiologically relevant human respiratory epithelial cells. Both moxidectin and ivermectin exhibited antiviral activity in Vero E6 cells. Subsequent experiments revealed that the compounds predominantly act on a step after virus cell entry. Surprisingly, however, in human airway-derived cell models, moxidectin and ivermectin failed to inhibit SARS-CoV-2 infection, even at a concentration of 10 µM. These disappointing results calls for a word of caution in the interpretation of anti-SARS-CoV-2 activity of drugs solely based on Vero cells. Altogether, these findings suggest that, even by using a high-dose regimen of ivermectin or switching to another drug in the same class are unlikely to be useful for treatment against SARS-CoV-2 in humans.

Abstract In patients with asthma, respiratory syncytial virus (RSV) infections can cause disease exacerbations by infecting the epithelial layer of the airways, inducing an innate and adaptive immune response. The type-I interferon antiviral response of epithelial cells upon RSV infection is found to be reduced in asthma in most -but not all-studies. Moreover, the molecular mechanisms that cause the differences in the asthmatic bronchial epithelium in response to viral infection are poorly understood. Here, we investigated the transcriptional response to RSV infection of primary bronchial epithelial cells (pBECs) from asthma patients(n=8) and healthy donors(n=8). The pBECs obtained from bronchial brushes were differentiated in air-liquid interface conditions and infected with RSV. After three days, cells were processed for single-cell RNA sequencing. A strong antiviral response to RSV was observed for all cell types present, from both asthma patients and healthy donors. Most differentially regulated genes following RSV infection were found in cells transitioning from basal to secretory. Goblet cells from asthma patients showed lower expression of genes involved in the interferon response. In multiciliated cells, an impairment of the signaling pathways involved in the response to RSV in asthma was observed, including no enrichment of the type-III interferon response. Our results highlight that the response to RSV infection of the bronchial epithelium in asthma and healthy airways was largely similar. However, in asthma, the response of goblet and the multiciliated cells was impaired, highlighting the need for studying airway epithelial cells at high resolution in the context of asthma exacerbations. What is already know on this topic The airway epithelium response to RSV is altered in asthma. However, literature remains conflicted about the exact changes in the antiviral response, and the mechanisms causing these changes are yet to be found. What this study adds This study describes extensively the response of the bronchial epithelial cells (BECs) to RSV for both healthy subjects and asthma patients, at a single-cell resolution. It highlights the major overlap between healthy and asthma in the antiviral response to RSV. It allows the identification of specific genes and cell types that show a different behavior in response to RSV in asthma compared to healthy. How this study might affect research, practice or policy Our study indicates that goblet and multiciliated cells are the most relevant BECs to further investigate in the context of drug development for RSV-induced asthma exacerbation. It also suggests that focusing research on the cross-talk between the epithelial and the immune cells, or into investigating a potential delayed response in asthma would be the best way forward into understanding the mechanisms involved in the asthma response to RSV.