This randomized controlled trial examined the benefits of combining an inhaled corticosteroid, fluticasone propionate (F), with an inhaled long-acting beta(2)-agonist, salmeterol (S), to treat the inflammatory and bronchoconstrictive components of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A total of 691 patients with COPD received the combination of F and S (FSC), S (50 mcg), F (500 mcg), or placebo twice daily via the Diskus device for 24 weeks. A significantly greater increase in predose FEV(1) at the endpoint was observed after FSC (156 ml) compared with S (107 ml, p = 0.012) and placebo (-4 ml, p < 0.0001). A significantly greater increase in 2-hour postdose FEV(1) at the endpoint was observed after treatment with FSC (261 ml) compared with F (138 ml, p < 0.001) and placebo (28 ml, p < 0.001). There were greater improvements in the Transition Dyspnea Index with FSC (2.1) compared with F (1.3, p = 0.033), S (0.9, p < 0.001), and placebo (0.4, p < 0.0001). The incidence of adverse effects (except for an increase in oral candidiasis with FSC and F) was similar among the treatment groups. We conclude that FSC improved lung function and reduced the severity of dyspnea compared with individual components and placebo.

Abstract We employed an RNA-guided CRISPR/Cas9 DNA editing system to precisely remove the entire HIV-1 genome spanning between 5′ and 3′ LTRs of integrated HIV-1 proviral DNA copies from latently infected human CD4+ T-cells. Comprehensive assessment of whole-genome sequencing of HIV-1 eradicated cells ruled out any off-target effects by our CRISPR/Cas9 technology that might compromise the integrity of the host genome and further showed no effect on several cell health indices including viability, cell cycle and apoptosis. Persistent co-expression of Cas9 and the specific targeting guide RNAs in HIV-1-eradicated T-cells protected them against new infection by HIV-1. Lentivirus-delivered CRISPR/Cas9 significantly diminished HIV-1 replication in infected primary CD4+ T-cell cultures and drastically reduced viral load in ex vivo culture of CD4+ T-cells obtained from HIV-1 infected patients. Thus, gene editing using CRISPR/Cas9 may provide a new therapeutic path for eliminating HIV-1 DNA from CD4+ T-cells and potentially serve as a novel and effective platform toward curing AIDS.

Abstract SARS-CoV-2 induces a wide range of disease severity ranging from asymptomatic infection, to a life-threating illness, particularly in the elderly and persons with comorbid conditions. Among those persons with serious COVID-19 disease, acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a common and often fatal presentation. Animal models of SARS-CoV-2 infection that manifest severe disease are needed to investigate the pathogenesis of COVID-19 induced ARDS and evaluate therapeutic strategies. Here we report ARDS in two aged African green monkeys (AGMs) infected with SARS-CoV-2 that demonstrated pathological lesions and disease similar to severe COVID-19 in humans. We also report a comparatively mild COVID-19 phenotype characterized by minor clinical, radiographic and histopathologic changes in the two surviving, aged AGMs and four rhesus macaques (RMs) infected with SARS-CoV-2. We found dramatic increases in circulating cytokines in three of four infected, aged AGMs but not in infected RMs. All of the AGMs showed increased levels of plasma IL-6 compared to baseline, a predictive marker and presumptive therapeutic target in humans infected with SARS-CoV-2 infection. Together, our results show that both RM and AGM are capable of modeling SARS-CoV-2 infection and suggest that aged AGMs may be useful for modeling severe disease manifestations including ARDS.

Abstract Infection with the etiological agent of COVID-19, SARS-CoV-2, appears capable of impacting cognition, which some patients with Post-acute Sequelae of SARS-CoV-2 (PASC). To evaluate neuro-pathophysiological consequences of SARS-CoV-2 infection, we examine transcriptional and cellular signatures in the Broadman area 9 (BA9) of the frontal cortex and the hippocampal formation (HF) in SARS-CoV-2, Alzheimer’s disease (AD) and SARS-CoV-2 infected AD individuals, compared to age- and gender-matched neurological cases. Here we show similar alterations of neuroinflammation and blood-brain barrier integrity in SARS-CoV-2, AD, and SARS-CoV-2 infected AD individuals. Distribution of microglial changes reflected by the increase of Iba-1 reveal nodular morphological alterations in SARS-CoV-2 infected AD individuals. Similarly, HIF-1α is significantly upregulated in the context of SARS-CoV-2 infection in the same brain regions regardless of AD status. The finding may help to inform decision-making regarding therapeutic treatments in patients with neuro-PASC, especially those at increased risk of developing AD. Teaser SARS-CoV-2 and Alzheimer’s disease share similar neuroinflammatory processes, which may help explain neuro-PASC.

Abstract Hyperglycemia, and exacerbation of pre-existing deficits in glucose metabolism, are major manifestations of the post-acute sequelae of SARS-CoV-2 (PASC). Our understanding of lasting glucometabolic disruptions after acute COVID-19 remains unclear due to the lack of animal models for metabolic PASC. Here, we report a non-human primate model of metabolic PASC using SARS-CoV-2 infected African green monkeys (AGMs). Using this model, we have identified a dysregulated chemokine signature and hypersensitive T cell population during acute COVID-19 that correlates with elevated and persistent hyperglycemia four months post-infection. This persistent hyperglycemia correlates with elevated hepatic glycogen, but there was no evidence of long-term SARS-CoV-2 replication in the liver and pancreas. Finally, we report a favorable glycemic effect of the SARS-CoV-2 mRNA vaccine, administered on day 4 post-infection. Together, these data suggest that the AGM metabolic PASC model exhibits important similarities to human metabolic PASC and can be utilized to assess therapeutic candidates to combat this syndrome.