ABSTRACT Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a recent global pandemic. It is a deadly human viral disease, caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), with a high rate of infection, morbidity and mortality. Therefore, there is a great urgency to develop new therapies to control, treat and prevent this disease. Endogenous microRNAs (miRNAs, miRs) of the viral host are key molecules in preventing viral entry and replication, and building an antiviral cellular defense. Here, we have analyzed the role of miR-155, one of the most powerful drivers of host antiviral responses including immune and inflammatory responses, in the pathogenicity of SARS-CoV-2 infection. Subsequently, we have analyzed the potency of anti-miR-155 therapy in a COVID-19 mouse model (mice transgenic for human angiotensin I-converting enzyme 2 receptor (tg-mice hACE2)). We report for the first time that miR-155 expression is elevated in COVID-19 patients. Further, our data indicate that the viral load as well as miR-155 levels are higher in male relative to female patients. Moreover, we find that the delivery of anti-miR-155 to SARS-CoV-2-infected tg-mice hACE2 effectively suppresses miR-155 expression, and leads to improved survival and clinical scores. Importantly, anti-miR-155-treated tg-mice hACE2 infected with SARS-CoV-2 not only exhibit reduced levels of pro-inflammatory cytokines, but also have increased anti-viral and anti-inflammatory cytokine responses in the lungs. Thus, our study suggests anti-miR-155 as a novel therapy for mitigating the lung cytokine storm induced by SARS-CoV-2 infection.

ABSTRACT Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a viral illness caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and is a worsening global pandemic. COVID-19 has caused at least 1.7 million deaths worldwide and over 300,000 in the United States. Recently, two promising vaccines are being administered in several countries. However, there remains an urgent need for a therapeutic treatment for COVID-19 patients with severe respiratory damage that can lead to intensive care, prolonged hospitalization, or mortality. Moreover, an increasing population of patients manifest lingering disabling symptoms (called Long Haulers). Here, we tested the efficacy of a recombinant neural epidermal growth factor like 1 protein variant (NELL1-NV1) in a COVID-19 mouse model, transgenic mice expressing the human angiotensin I-converting enzyme 2 (ACE2) receptor (tg-mice hACE2) infected with SARS-CoV-2. The administration of NELL1-NV1 to SARS-CoV-2-infected tg-mice hACE2 significantly improved clinical health score and increased survival. Analyses of bronchoalveolar (BAL) fluid demonstrated decreased levels of several cytokines and chemokines (IFN-γ, IL-10, IL-12 p70, CXCL-10/IP-10, MIG and Rantes), in NV1-treated treated mice compared to controls. Cytokines including IL-1α, IL-9, IL-6, LIX/CXCL5, KC/CXCL1, MIP-2/CXCL2, MIP-1α/CCL3, and G-CSF, critical to immune responses such as neutrophil recruitment, viral clearance and vascularization, were increased compared to controls. Our data suggest the potential of NELL1-NV1-based therapy to mitigate the cytokine storm, modulate the abnormal immune response and repair respiratory tissue damage in COVID-19 patients.