Abstract White matter bundle segmentation using diffusion MRI fiber tractography has become the method of choice to identify white matter fiber pathways in vivo in human brains. However, like other analyses of complex data, there is considerable variability in segmentation protocols and techniques. This can result in different reconstructions of the same intended white matter pathways, which directly affects tractography results, quantification, and interpretation. In this study, we aim to evaluate and quantify the variability that arises from different protocols for bundle segmentation. Through an open call to users of fiber tractography, including anatomists, clinicians, and algorithm developers, 42 independent teams were given processed sets of human whole-brain streamlines and asked to segment 14 white matter fascicles on six subjects. In total, we received 57 different bundle segmentation protocols, which enabled detailed volume-based and streamline-based analyses of agreement and disagreement among protocols for each fiber pathway. Results show that even when given the exact same sets of underlying streamlines, the variability across protocols for bundle segmentation is greater than all other sources of variability in the virtual dissection process, including variability within protocols and variability across subjects. In order to foster the use of tractography bundle dissection in routine clinical settings, and as a fundamental analytical tool, future endeavors must aim to resolve and reduce this heterogeneity. Although external validation is needed to verify the anatomical accuracy of bundle dissections, reducing heterogeneity is a step towards reproducible research and may be achieved through the use of standard nomenclature and definitions of white matter bundles and well-chosen constraints and decisions in the dissection process.

Abstract Background Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix‐Saguenay (ARSACS) and hereditary spastic paraplegia type 7 (SPG7) represent the most common genotypes of spastic ataxia (SPAX). To date, their magnetic resonance imaging (MRI) features have only been described qualitatively, and a pure neuroradiological differential diagnosis between these two conditions is difficult to achieve. Objectives To test the performance of MRI measures to discriminate between ARSACS and SPG7 (as an index of common SPAX disease). Methods In this prospective multicenter study, 3D‐T1‐weighted images of 59 ARSACS (35.4 ± 10.3 years, M/F = 33/26) and 78 SPG7 (54.8 ± 10.3 years, M/F = 51/27) patients of the PROSPAX Consortium were analyzed, together with 30 controls (45.9 ± 16.9 years, M/F = 15/15). Different linear and surface measures were evaluated. A receiver operating characteristic analysis was performed, calculating area under the curve (AUC) and corresponding diagnostic accuracy parameters. Results The pons area proved to be the only metric increased exclusively in ARSACS patients ( P = 0.02). Other different measures were reduced in ARSACS and SPG7 compared with controls (all with P ≤ 0.005). A cut‐off value equal to 1.67 of the pons‐to‐superior vermis area ratio proved to have the highest AUC (0.98, diagnostic accuracy 93%, sensitivity 97%) in discriminating between ARSACS and SPG7. Conclusions Evaluation of the pons‐to‐superior vermis area ratio can discriminate ARSACS from other SPAX patients, as exemplified here by SPG7. Hence, we hereby propose this ratio as the Magnetic Resonance Index for the Assessment and Recognition of patients harboring SACS mutations (MRI‐ARSACS), a novel diagnostic tool able to identify ARSACS patients and useful for discriminating ARSACS from other SPAX patients undergoing MRI. © 2024 International Parkinson and Movement Disorder Society.

(1) Background: Although MRI is a well-established tool in Multiple Sclerosis (MS) diagnosis and management, neuroradiological reports often lack standardization and/or quantitative information, with possible consequences in clinical care. The aim of this study was to evaluate the impact of information provided by neuroradiological reports and different reporting systems on the clinical management of MS patients. (2) Methods: An online questionnaire was proposed to neurologists working in Italian tertiary care level MS centers. Questions assessed the impact of different MRI-derived biomarkers on clinical choices, the preferred way of receiving radiological information, and the neurologists’ opinions about different reporting systems and the use of automated software in clinical practice. (3) Results: The online survey was completed by 62 neurologists. New/enlarging (100%) lesions, the global T2w/FLAIR lesion load (96.8%), and contrast-enhancing (95.2%) lesions were considered the most important biomarkers for therapeutic decision, while new/enlarging lesions (98.4%), global T2w/FLAIR lesion load (96.8%), and cerebral atrophy (90.3%) were relevant to prognostic evaluations. Almost all participants (98.4%) considered software for medical imaging quantification helpful in clinical management, mostly in relation to prognostic evaluations. (4) Conclusions: These data highlight the impact of providing accurate and reliable data in neuroradiological reports. The use of software for medical imaging quantification in MS can be helpful to standardize radiological reports and to provide useful clinical information to neurologists.

Abstract Background Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) and Spastic Paraplegia Type 7 (SPG7) are paradigmatic spastic ataxias (SPAX) with suggested white matter (WM) involvement. Aim of this work was to thoroughly disentangle the degree of WM involvement in these conditions, evaluating both macrostructure and microstructure via the analysis of diffusion MRI (dMRI) data. Material and methods In this multi-center prospective study, ARSACS and SPG7 patients and Healthy Controls (HC) were enrolled, all undergoing a standardized dMRI protocol and a clinimetrics evaluation including the Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA). Differences in terms of WM volume or global microstructural WM metrics were probed, as well as the possible occurrence of a spatially defined microstructural WM involvement via voxel-wise analyses, and its correlation with patients’ clinical status. Results Data of 37 ARSACS (M/F = 21/16; 33.4 ± 12.4 years), 37 SPG7 (M/F = 24/13; 55.7 ± 10.7 years), and 29 HC (M/F = 13/16; 42.1 ± 17.2 years) were analyzed. While in SPG7, only a mild mean microstructural damage was found compared to HC, ARSACS patients present a severe WM involvement, with a reduced global volume ( p < 0.001), an alteration of all microstructural metrics (all with p < 0.001), without a spatially defined pattern of damage but with a prominent involvement of commissural fibers. Finally, in ARSACS, a correlation between microstructural damage and SARA scores was found ( p = 0.004). Conclusion In ARSACS, but not SPG7 patients, we observed a complex and multi-faced involvement of brain WM, with a clinically meaningful widespread loss of axonal and dendritic integrity, secondary demyelination and, overall, a reduction in cellularity and volume.

With targeted treatment trials on the horizon, identification of sensitive and valid outcome measures becomes a priority for >100 spastic ataxias. While digital-motor measures, assessed using wearable sensors, are considered prime outcome candidates for spastic ataxias, genotype-specific validation studies are lacking. We here aimed to identify candidate digital-motor outcomes for spastic paraplegia type 7 (SPG7)-one of the most common spastic ataxias-that (1) reflect patient-relevant health aspects, even in mild, trial-relevant disease stages; (2) are suitable for a multicenter setting; and (3) assess mobility also during uninstructed walking simulating real life.

Objective In autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix‐Saguenay (ARSACS) disease, severity and age of onset vary greatly, hindering to objectively measure and predict clinical progression. Thickening of the retinal nerve fiber layer is distinctive of ARSACS patients, as assessed by optical coherence tomography, whereas conventional brain magnetic resonance imaging findings include both supratentorial and infratentorial changes. Because longitudinal imaging studies in ARSACS patients are not available to define these changes as biomarkers of disease progression, we aimed to address this issue in the ARSACS mouse model. Methods We performed longitudinal retinal OCT and brain MRI in the Sacs −/− ARSACS mouse model, alongside motor and coordination assessment in the beam walking test. We also investigated visual function and the molecular mechanisms underlying RNFL increased thickness by histology and immunofluorescence. Results We demonstrated that RNFL thickening by OCT gradually increases in the early stages of pathology in the Sacs −/− mouse model, reflecting the progression of motor impairment, and later reaches a plateau when thinning of the posterior corpus callosum becomes detectable by MRI. Mechanistically, we unveiled that RNFL thickening is associated with aberrant accumulation of non‐phosphorylated neurofilament H and glial fibrillary acidic protein. We also uncovered mild signs of myelin pathology coherent with increased latency of visual evoked potentials, and altered retinal activation by photopic electroretinography. Interpretation We show that both RNFL thickening and MRI changes may represent biomarkers of disease progression in the Sacs −/− mouse model. Our data gathers knowledge instrumental to clinical studies, holding potential as readout for treatment efficacy. ANN NEUROL 2024

Abstract Historically, Friedreich’s Ataxia (FRDA) has been linked to a relatively preserved cerebellar cortex. Recent advances in neuroimaging have revealed altered cerebello-cerebral functional connectivity (FC), but the extent of intra-cerebellar FC changes and their impact on cognition remains unclear. This study investigates intra-cerebellar FC alterations and their cognitive implications in FRDA. In this cross-sectional, single-center study, resting-state functional MRI data from 17 patients with FRDA (average age 27.7 ± 13.6 years; F/M = 6/11) and 20 healthy controls (HC) (average age 29.4 ± 9.7 years; F/M = 9/11), all of whom underwent neuropsychological testing, were analyzed. From functional connectivity matrices, graph measures were computed at both the network and node levels using two complementary parcellations. FRDA patients exhibited decreased global efficiency ( p = 0.04), nodal degree ( p = 0.001) and betweenness centrality ( p = 0.04) in the vermal portion of lobule VIII, along with reduced global efficiency in cerebellar regions belonging to the Control-A network ( p = 0.02), one of the three subdivisions of the Frontoparietal network. Verbal memory deficits correlated with global efficiency in both the vermal portion of lobule VIII ( r = 0.53, p = 0.02) and the cerebellar regions of the Control-A network ( r = 0.49, p = 0.05). Graph analysis revealed regional intra-cerebellar FC changes in FRDA, marked by reduced functional centrality in cerebellar regions of the vermis and responsible for executive functions. These changes correlated with cognitive alterations, highlighting the role of the cerebellar cortex in the cognitive impairment observed in FRDA.

Abstract Schizophrenia is a multifaceted disorder associated with structural brain heterogeneity. Recent research underscored that profound understanding of structural brain heterogeneity is relevant to identify illness subtypes as well as informative biomarkers. However, our understanding of structural heterogeneity in schizophrenia is still limited. This comprehensive meta-analysis therefore investigated and compared the variability of multimodal structural brain measures for white and gray matter in individuals with schizophrenia and healthy controls. Using the ENIGMA dataset of MRI-based brain measures from 22 sites, we examined variability in cortical thickness, surface area, folding index, subcortical volume and fractional anisotropy, both at regional and global level. At the regional level, we found that schizophrenia patients are distinguished by higher heterogeneity in the frontotemporal network with regard to multimodal structural measures. Multimodal heterogeneity in these regions potentially implies different sub-types that share impaired frontotemporal interaction as a core feature of schizophrenia. At the global level, the Person-Based Similarity Index (PBSI) analysis surprisingly revealed that schizophrenia patients are distinguished by a significantly higher homogeneity of the folding index, implying that certain gyrification attributes represent a uniform aspect of schizophrenia across subtypes. These findings underscore the importance of studying structural brain variability for a more holistic understanding of schizophrenia’s neurobiology, potentially facilitating the identification of illness subtypes and informative biomarkers. These findings could guide future investigations and tailor precision medicine approaches for schizophrenia.