During the last decade, diffusion tensor imaging (DTI) has been used extensively to investigate microstructural properties of white matter fiber pathways. In many of these DTI-based studies, fiber tractography has been used to infer relationships between bundle-specific mean DTI metrics and measures-of-interest (e.g., when studying diffusion changes related to age, cognitive performance, etc.) or to assess potential differences between populations (e.g., comparing males vs. females, healthy vs. diseased subjects, etc.). As partial volume effects (PVEs) are known to affect tractography and, subsequently, the estimated DTI measures sampled along these reconstructed tracts in an adverse way, it is important to gain insight into potential confounding factors that may modulate this PVE. For instance, for thicker fiber bundles, the contribution of PVE-contaminated voxels to the mean metric for the entire fiber bundle will be smaller, and vice-versa — which means that the extent of PVE-contamination will vary from bundle to bundle. With the growing popularity of tractography-based methods in both fundamental research and clinical applications, it is of paramount importance to examine the presence of PVE-related covariates, such as thickness, orientation, curvature, and shape of a fiber bundle, and to investigate the extent to which these hidden confounds affect diffusion measures. To test the hypothesis that these PVE-related covariates modulate DTI metrics depending on the shape of a bundle, we performed simulations with synthetic diffusion phantoms and analyzed bundle-specific DTI measures of the cingulum and the corpus callosum in 55 healthy subjects. Our results indicate that the estimated bundle-specific mean values of diffusion metrics, including the frequently used fractional anisotropy and mean diffusivity, were indeed modulated by fiber bundle thickness, orientation, and curvature. Correlation analyses between gender and diffusion measures yield different results when volume is included as a covariate. This indicates that incorporating these PVE-related factors in DTI analyses is imperative to disentangle changes in "true microstructural" tissue properties from these hidden covariates.

Abstract White matter bundle segmentation using diffusion MRI fiber tractography has become the method of choice to identify white matter fiber pathways in vivo in human brains. However, like other analyses of complex data, there is considerable variability in segmentation protocols and techniques. This can result in different reconstructions of the same intended white matter pathways, which directly affects tractography results, quantification, and interpretation. In this study, we aim to evaluate and quantify the variability that arises from different protocols for bundle segmentation. Through an open call to users of fiber tractography, including anatomists, clinicians, and algorithm developers, 42 independent teams were given processed sets of human whole-brain streamlines and asked to segment 14 white matter fascicles on six subjects. In total, we received 57 different bundle segmentation protocols, which enabled detailed volume-based and streamline-based analyses of agreement and disagreement among protocols for each fiber pathway. Results show that even when given the exact same sets of underlying streamlines, the variability across protocols for bundle segmentation is greater than all other sources of variability in the virtual dissection process, including variability within protocols and variability across subjects. In order to foster the use of tractography bundle dissection in routine clinical settings, and as a fundamental analytical tool, future endeavors must aim to resolve and reduce this heterogeneity. Although external validation is needed to verify the anatomical accuracy of bundle dissections, reducing heterogeneity is a step towards reproducible research and may be achieved through the use of standard nomenclature and definitions of white matter bundles and well-chosen constraints and decisions in the dissection process.

SUMMARY Epilepsy is increasingly conceptualized as a network disorder. In this cross-sectional mega-analysis, we integrated neuroimaging and connectome analysis to identify network associations with atrophy patterns in 1,021 adults with epilepsy compared to 1,564 healthy controls from 19 international sites. In temporal lobe epilepsy, areas of atrophy co-localized with highly interconnected cortical hub regions, whereas idiopathic generalized epilepsy showed preferential subcortical hub involvement. These morphological abnormalities were anchored to the connectivity profiles of distinct disease epicenters, pointing to temporo-limbic cortices in temporal lobe epilepsy and fronto-central cortices in idiopathic generalized epilepsy. Indices of progressive atrophy further revealed a strong influence of connectome architecture on disease progression in temporal lobe, but not idiopathic generalized, epilepsy. Our findings were reproduced across individual sites and single patients, and were robust across different analytical methods. Through worldwide collaboration in ENIGMA-Epilepsy, we provided novel insights into the macroscale features that shape the pathophysiology of common epilepsies.

Abstract The European Prevention of Alzheimer Dementia (EPAD) is a multi-center study that aims to characterize the preclinical and prodromal stages of Alzheimer’s Disease. The EPAD imaging dataset includes core (3D T1w, 3D FLAIR) and advanced (ASL, diffusion MRI, and resting-state fMRI) MRI sequences. Here, we give an overview of the semi-automatic multimodal and multisite pipeline that we developed to curate, preprocess, quality control (QC), and compute image-derived phenotypes (IDPs) from the EPAD MRI dataset. This pipeline harmonizes DICOM data structure across sites and performs standardized MRI preprocessing steps. A semi-automated MRI QC procedure was implemented to visualize and flag MRI images next to site-specific distributions of QC features — i.e. metrics that represent image quality. The value of each of these QC features was evaluated through comparison with visual assessment and step-wise parameter selection based on logistic regression. IDPs were computed from 5 different MRI modalities and their sanity and potential clinical relevance were ascertained by assessing their relationship with biological markers of aging and dementia. The EPAD v1500.0 data release encompassed core structural scans from 1356 participants 842 fMRI, 831 dMRI, and 858 ASL scans. From 1356 3D T1w images, we identified 17 images with poor quality and 61 with moderate quality. Five QC features — Signal to Noise Ratio (SNR), Contrast to Noise Ratio (CNR), Coefficient of Joint Variation (CJV), Foreground-Background energy Ratio (FBER), and Image Quality Rate (IQR) — were selected as the most informative on image quality by comparison with visual assessment. The multimodal IDPs showed greater impairment in associations with age and dementia biomarkers, demonstrating the potential of the dataset for future clinical analyses.

A bstract Temporal lobe epilepsy (TLE), a common drug-resistant epilepsy in adults, is primarily a limbic network disorder associated with predominant unilateral hippocampal pathology. Structural MRI has provided an in vivo window into whole-brain grey matter pathology in TLE relative to controls, by either mapping (i) atypical inter-hemispheric asymmetry or (ii) regional atrophy. However, similarities and differences of both atypical asymmetry and regional atrophy measures have not been systematically investigated. Here, we addressed this gap using the multi-site ENIGMA-Epilepsy dataset comprising MRI brain morphological measures in 732 TLE patients and 1,418 healthy controls. We compared spatial distributions of grey matter asymmetry and atrophy in TLE, contextualized their topographies relative to spatial gradients in cortical microstructure and functional connectivity, and examined clinical associations using machine learning. We identified a marked divergence in the spatial distribution of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy mapping. The former revealed a temporo-limbic disease signature while the latter showed diffuse and bilateral patterns. Our findings were robust across individual sites and patients. Cortical atrophy was significantly correlated with disease duration and age at seizure onset, while degrees of asymmetry did not show a significant relationship to these clinical variables. Our findings highlight that the mapping of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy tap into two complementary aspects of TLE-related pathology, with the former revealing primary substrates in ipsilateral limbic circuits and the latter capturing bilateral disease effects. These findings refine our notion of the neuropathology of TLE and may inform future discovery and validation of complementary MRI biomarkers in TLE.

ABSTRACT Objectives Temporal lobe epilepsy (TLE) is commonly associated with mesiotemporal pathology and widespread alterations of grey and white matter structures. Evidence supports a progressive condition although the temporal evolution of TLE is poorly defined. This ENIGMA-Epilepsy study utilized multimodal magnetic resonance imaging (MRI) data to investigate structural alterations in TLE patients across the adult lifespan. We charted both grey and white matter changes and explored the covariance of age-related alterations in both compartments. Methods We studied 769 TLE patients and 885 healthy controls across an age range of 17-73 years, from multiple international sites. To assess potentially non-linear lifespan changes in TLE, we harmonized data and combined median split assessments with cross-sectional sliding window analyses of grey and white matter age-related changes. Covariance analyses examined the coupling of grey and white matter lifespan curves. Results In TLE, age was associated with a robust grey matter thickness/volume decline across a broad cortico-subcortical territory, extending beyond the mesiotemporal disease epicentre. White matter changes were also widespread across multiple tracts with peak effects in temporo-limbic fibers. While changes spanned the adult time window, changes accelerated in cortical thickness, subcortical volume, and fractional anisotropy (all decreased), and mean diffusivity (increased) after age 55 years. Covariance analyses revealed strong limbic associations between white matter tracts and subcortical structures with cortical regions. Conclusions This study highlights the profound impact of TLE on lifespan changes in grey and white matter structures, with an acceleration of aging-related processes in later decades of life. Our findings motivate future longitudinal studies across the lifespan and emphasize the importance of prompt diagnosis as well as intervention in patients.

Objective: We assessed structural brain networks of patients with drug resistant temporal lobe epilepsy (TLE) to investigate the pre-operative correlates of post-surgical seizure outcome at 1 year and seizure relapses up to 5 years. Methods: We retrospectively examined data from 51 TLE patients who underwent anterior temporal lobe resection (ATLR) and 29 healthy controls. For each patient, using the pre-operative structural, diffusion, and post-operative structural MRI, we generated two networks: "pre-surgery" network and "surgically-spared" network. The pre-surgery network is the whole-brain network before surgery and the surgically-spared network is a subnetwork of the pre-surgery network which is expected to remain unaffected by surgery and hence present post-operatively. Standardising these networks with respect to controls, we determined the number of abnormal nodes before surgery and expected to remain after surgery. We incorporated these 2 abnormality measures and 13 commonly acquired clinical data from each patient in a robust machine learning framework to estimate patient-specific chances of seizures persisting after surgery. Results: Patients with more abnormal nodes had lower chance of seizure freedom at 1 year and even if seizure free at 1 year, were more likely to relapse within five years. In the surgically-spared networks of poor outcome patients, the number of abnormal nodes was greater and their locations more widespread than in good outcome patients. We achieved 0.84 AUC and 0.89 specificity in detecting unsuccessful seizure outcomes at 1-year. Moreover, the model-predicted likelihood of seizure relapse was significantly correlated with the grade of surgical outcome at year-one and associated with relapses up-to five years post-surgery. Conclusion: Node abnormality offers a personalised non-invasive marker, that can be combined with clinical data, to better estimate the chances of seizure freedom at 1 year, and subsequent relapse up to 5 years after ATLR.

Epilepsy is associated with genetic risk factors and cortico-subcortical network alterations, but associations between neurobiological mechanisms and macroscale connectomics remain unclear. This multisite ENIGMA-Epilepsy study examined whole-brain structural covariance networks in patients with epilepsy and related findings to postmortem co-expression patterns of epilepsy risk genes. Brain network analysis included 578 adults with temporal lobe epilepsy (TLE), 288 adults with idiopathic generalized epilepsy (IGE), and 1,328 healthy controls from 18 centres worldwide. Graph theoretical analysis of structural covariance networks revealed increased clustering and path length in orbitofrontal and temporal regions in TLE, suggesting a shift towards network regularization. Conversely, people with IGE showed decreased clustering and path length in fronto-temporo-parietal cortices, indicating a random network configuration. Syndrome-specific topological alterations reflected expression patterns of risk genes for hippocampal sclerosis in TLE and for generalized epilepsy in IGE. These imaging-genetic signatures could guide diagnosis, and ultimately, tailor therapeutic approaches to specific epilepsy syndromes.

The epilepsies are commonly accompanied by widespread abnormalities in cerebral white matter. ENIGMA-Epilepsy is a large quantitative brain imaging consortium, aggregating data to investigate patterns of neuroimaging abnormalities in common epilepsy syndromes, including temporal lobe epilepsy, extratemporal epilepsy, and genetic generalized epilepsy. Our goal was to rank the most robust white matter microstructural differences across and within syndromes in a multicentre sample of adult epilepsy patients. Diffusion-weighted MRI data were analyzed from 1,069 non-epileptic controls and 1,249 patients: temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (N=599), temporal lobe epilepsy with normal MRI (N=275), genetic generalized epilepsy (N=182) and nonlesional extratemporal epilepsy (N=193). A harmonized protocol using tract-based spatial statistics was used to derive skeletonized maps of fractional anisotropy and mean diffusivity for each participant, and fiber tracts were segmented using a diffusion MRI atlas. Data were harmonized to correct for scanner-specific variations in diffusion measures using a batch-effect correction tool (ComBat). Analyses of covariance, adjusting for age and sex, examined differences between each epilepsy syndrome and controls for each white matter tract (Bonferroni corrected at p<0.001). Across "all epilepsies" lower fractional anisotropy was observed in most fiber tracts with small to medium effect sizes, especially in the corpus callosum, cingulum and external capsule. Less robust effects were seen with mean diffusivity. Syndrome-specific fractional anisotropy and mean diffusivity differences were most pronounced in patients with hippocampal sclerosis in the ipsilateral parahippocampal cingulum and external capsule, with smaller effects across most other tracts. Those with temporal lobe epilepsy and normal MRI showed a similar pattern of greater ipsilateral than contralateral abnormalities, but less marked than those in patients with hippocampal sclerosis. Patients with generalized and extratemporal epilepsies had pronounced differences in fractional anisotropy in the corpus callosum, corona radiata and external capsule, and in mean diffusivity of the anterior corona radiata. Earlier age of seizure onset and longer disease duration were associated with a greater extent of microstructural abnormalities in patients with hippocampal sclerosis. We demonstrate microstructural abnormalities across major association, commissural, and projection fibers in a large multicentre study of epilepsy. Overall, epilepsy patients showed white matter abnormalities in the corpus callosum, cingulum and external capsule, with differing severity across epilepsy syndromes. These data further define the spectrum of white matter abnormalities in common epilepsy syndromes, yielding new insights into pathological substrates that may be used to guide future therapeutic and genetic studies.