Abstract White matter bundle segmentation using diffusion MRI fiber tractography has become the method of choice to identify white matter fiber pathways in vivo in human brains. However, like other analyses of complex data, there is considerable variability in segmentation protocols and techniques. This can result in different reconstructions of the same intended white matter pathways, which directly affects tractography results, quantification, and interpretation. In this study, we aim to evaluate and quantify the variability that arises from different protocols for bundle segmentation. Through an open call to users of fiber tractography, including anatomists, clinicians, and algorithm developers, 42 independent teams were given processed sets of human whole-brain streamlines and asked to segment 14 white matter fascicles on six subjects. In total, we received 57 different bundle segmentation protocols, which enabled detailed volume-based and streamline-based analyses of agreement and disagreement among protocols for each fiber pathway. Results show that even when given the exact same sets of underlying streamlines, the variability across protocols for bundle segmentation is greater than all other sources of variability in the virtual dissection process, including variability within protocols and variability across subjects. In order to foster the use of tractography bundle dissection in routine clinical settings, and as a fundamental analytical tool, future endeavors must aim to resolve and reduce this heterogeneity. Although external validation is needed to verify the anatomical accuracy of bundle dissections, reducing heterogeneity is a step towards reproducible research and may be achieved through the use of standard nomenclature and definitions of white matter bundles and well-chosen constraints and decisions in the dissection process.

Abstract Traumatic brain injury (TBI) is a major public health problem. Caused by external mechanical forces, a major characteristic of TBI is the shearing of axons across the white matter, which causes structural connectivity disruptions between brain regions. This diffuse injury leads to cognitive deficits, frequently requiring rehabilitation. Heterogeneity is another characteristic of TBI as severity and cognitive sequelae of the disease have a wide variation across patients, posing a big challenge for treatment. Thus, measures assessing network-wide structural connectivity disruptions in TBI are necessary to quantify injury burden of individuals, which would help in achieving personalized treatment, patient monitoring, and rehabilitation planning. Despite TBI being a disconnectivity syndrome, connectomic assessment of structural disconnectivity has been very scarce. In this study, we propose a novel connectomic measure that we call network anomaly score (NAS) to capture the integrity of structural connectivity in TBI patients by leveraging two major characteristics of the disease: diffuseness of axonal injury and heterogeneity of the disease. Over a longitudinal cohort of moderate-to-severe TBI patients, we demonstrate that structural network topology of patients are more heterogeneous and are significantly different than that of healthy controls at 3 months post-injury, where dissimilarity further increases up to 12 months. We also show that NAS captures injury burden as quantified by post-traumatic amnesia and that alterations in the structural brain network is not related to cognitive recovery. Finally we compare NAS to major graph theory measures used in TBI literature and demonstrate the superiority of NAS in characterizing the disease.

ABSTRACT Autism Spectrum Disorder (ASD) is a public health concern ranging along a continuum of severity. The neurobiological motives behind ASD have been widely explored with reports about aberrant brain anatomy and functional connectivity. However, research on the underlying structural connectivity alterations is limited. We propose the application of a novel connectomic measure called Network Normality Score (NNS) to identify brain abnormalities and quantity topological dissimilarities in individuals with ASD. We show that the network topology of structural connectivity is altered in ASD brains relative to healthy controls at the global and system levels. We demonstrate that structural connectivity differences are more pronounced in certain subnetworks. Finally, we quantify the association between network similarity and behavioral autism severity to show the efficacy of NNS as a neuroimaging measure.

Studying developmental changes in white matter connectivity is critical for understanding neurobiological substrates of cognition, learning, and neuropsychiatric disorders. This becomes especially important during adolescence when a rapid expansion of the behavioral repertoire occurs. Several factors such as brain geometry, genetic expression profiles, and higher level architectural specifications such as the presence of segregated modules have been associated with the observed organization of white matter connections. However, we lack understanding of the extent to which such factors jointly describe the brain network organization, nor have insights into how their contribution changes developmentally. We constructed a multifactorial model of white matter connectivity using Bayesian network analysis and tested it with diffusion imaging data from a large community sample. We investigated contributions of multiple factors in explaining observed connectivity, including architectural specifications, which promote a modular yet integrative organization, and brain's geometric and genetic features. Our results demonstrated that the initially dominant geometric and genetic factors become less influential with age, whereas the effect of architectural specifications increases. The identified structural modules are associated with well-known functional systems, and the level of association increases with age. This integrative analysis provides a computational characterization of the normative evolution of structural connectivity during adolescence.

ABSTRACT Connectomics has been a rapidly growing discipline in neuroimaging and neuroscience that evolved our understanding of the brain. Connectomics involves representing the brain as a network of regions, where the parcellation of the brain into regions using a template atlas is an integral part of the analysis. Over developmental and young adult cohorts of healthy individuals, we investigated how choosing parcellation atlases at certain resolutions affect sex classification and age prediction tasks performed using deep learning on structural connectomes. Datasets were processed on a total of 35 parcellations, where the only significant difference was observed for age prediction on the developmental cohort with a slight improvement on higher resolutions. This indicates that choice of parcellation scheme is generally not critical for deep learningbased age prediction and sex classification. Therefore, results between studies using different parcellation schemes could be comparable and repeating analyses on multiple atlases might be unnecessary.

Characterization of healthy versus pathological tissue is a key concern when modeling tissue microstructure in the peritumoral area, confounded by the presence of free water (e.g., edema). Most methods that model tissue microstructure are either based on advanced acquisition schemes not readily available in the clinic, or are not designed to address the challenge of edema. This underscores the need for a robust free water elimination (FWE) method that estimates free water in pathological tissue but can be used with clinically prevalent single-shell diffusion tensor imaging data. FWE in single-shell data requires the fitting of a bi-compartment model, which is an ill-posed problem. Its solution requires optimization, which relies on an initialization step. We propose a novel initialization approach for FWE, FERNET, which improves the estimation of free water in edematous and infiltrated peritumoral regions, using single-shell diffusion MRI data. The method has been extensively investigated on simulated data and healthy and brain tumor datasets, demonstrating its applicability on clinically acquired data. Additionally, it has been applied to data from brain tumor patients to demonstrate the improvement in tractography in the peritumoral region.

Connectomics, the study of brain connectivity, has become an indispensable tool in neuroscientific research as it provides insights into brain organization. Connectomes are generated for different modalities such as using diffusion MRI to capture structural organization of the brain or using functional MRI to elaborate brain's functional organization. Understanding links between structural and functional organizations is crucial in explaining how observed behavior emerges from the underlying neurobiological mechanisms. Many studies have investigated how these two organizations relate to each other; however, we still lack a proper understanding on how much variation should be expected on the two modalities, both between people cross-sectionally and within a single person longitudinally. Notably, connectomes of both modalities were shown to have significant differences depending on how they are generated. In this study, for both modalities, we systematically analyzed consistency of connectomes, that is the similarity between connectomes in terms of individual connections between brain regions or in terms of overall network topology. We present a comprehensive study of consistency in structural and resting-state functional connectomes both for a single subject examined longitudinally and across a large cohort of subjects cross-sectionally. We compared connectomes generated by different tracking algorithms, parcellations, edge weighting schemes, and edge pruning techniques. We evaluated consistency both at the levels of individual edges using correlation and at the level of network topology via graph matching accuracy. We also examined consistency of connectomes that are generated using most commonly applied communication schemes. Our results demonstrate varying degrees of consistency for the two modalities, with structural connectomes showing higher consistency than functional connectomes. Moreover, we observed a wide variation in consistency depending on how connectomes are generated. Our study sets a reference point for consistency of connectome types, which is especially important for structure-function coupling studies in evaluating mismatches between modalities.

Abstract Background The ventral intermediate (VIM) nucleus of the thalamus is the main target for lesioning using magnetic resonance imaging (MRI) guided focused ultrasound (MRgFUS) or deep brain stimulation (DBS). Targeting of VIM still depends on standard stereotactic coordinates, which do not account for inter-individual variability. Several approaches have been proposed including visualization of dentato-rubro-thalamic tract (DRTT) using diffusion tensor imaging tractography. Objective To compare probabilistic tracking of DRTT with deterministic tracking of DRTT and stereotactic coordinates to identify the most appropriate approach to target VIM. Methods In this retrospective study, we assessed the VIM targeted using stereotactic coordinates, deterministic and probabilistic tracking of DRTT in 19 patients with essential tremor who underwent DBS with VIM targeted using microelectrode recordings. We subsequently determined the positions of VIM derived from these three approaches and compared with that of DBS lead position using paired sample t -tests. Results The probabilistic tracking of DRTT was significantly anterior to the lead (1.45 ± 1.61 mm ( P < 0.0001)), but not in the medial/lateral position (−0.29±2.42 mm ( P =0.50)). Deterministic tracking of DRTT was significantly lateral (2.16 ± 1.94 mm ( P < 0.0001)) and anterior to the lead (1.66 ± 2.1 mm ( P < 0.0001)). The stereotactic coordinates were significantly lateral (2.41 ± 1.41 mm ( P < 0.0001)) and anterior (1.23 ± 0.89 mm ( P < 0.0001)) to the lead. Conclusion Probabilistic tracking of DRTT was found to be superior in targeting VIM compared to deterministic tracking and stereotactic coordinates.

Diffusion tensor imaging (DTI) is a well-established magnetic resonance imaging (MRI) technique used for studying microstructural changes in the white matter. As with many other imaging modalities, DTI images suffer from technical between-scanner variation that hinders comparisons of images across imaging sites, scanners and over time. Using fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD) maps of 205 healthy participants acquired on two different scanners, we show that the DTI measurements are highly site-specific, highlighting the need of correcting for site effects before performing downstream statistical analyses. We first show evidence that combining DTI data from multiple sites, without harmonization, is counter-productive and negatively impacts the inference. Then, we propose and compare several harmonization approaches for DTI data, and show that ComBat, a popular batch-effect correction tool used in genomics, performs best at modeling and removing the unwanted inter-site variability in FA and MD maps. Using age as a biological phenotype of interest, we show that ComBat both preserves biological variability and removes the unwanted variation introduced by site. Finally, we assess the different harmonization methods in the presence of different levels of confounding between site and age, in addition to test robustness to small sample size studies.

Abstract Visualization of fiber tracts around the tumor is critical for neurosurgical planning and preservation of crucial structural connectivity during tumor resection. Biophysical modeling approaches estimate fiber tract orientations from differential water diffusivity information of diffusion MRI. However, the presence of edema and tumor infiltration presents a challenge to visualize crossing fiber tracts in the peritumoral region. Previous approaches proposed free water modeling to compensate for the effect of water diffusivity in edema, but those methods were limited in estimating complex crossing fiber tracts. We propose a new cascaded multi-compartment model to estimate tissue microstructure in the presence of edema and pathological contaminants in the area surrounding brain tumors. In our model (COMPARI), the isotropic components of diffusion signal, including free water and hindered water, were eliminated, and the fiber orientation distribution (FOD) of the remaining signal was estimated. In simulated data, COMPARI accurately recovered fiber orientations in the presence of extracellular water. In a dataset of 23 patients with highly edematous brain tumors, the amplitudes of FOD and anisotropic index distribution within the peritumoral region were higher with COMPARI than with a recently proposed multi-compartment constrained deconvolution model. In a selected patient with metastatic brain tumor, we demonstrated COMPARI’s ability to effectively model and eliminate water from the peritumoral region. The white matter bundles reconstructed with our model were qualitatively improved compared to those of other models, and allowed the identification of crossing fibers. In conclusion, the removal of isotropic components as proposed with COMPARI improved the bio-physical modeling of dMRI in edema, thus providing information on crossing fibers, thereby enabling improved tractography in a highly edematous brain tumor. This model may improve surgical planning tools to help achieve maximal safe resection of brain tumors.