Understanding the control of myelin formation by oligodendrocytes is essential for treating demyelinating diseases. Neuregulin-1 (NRG1) type III, an EGF-like growth factor, is essential for myelination in the PNS. It is thus thought that NRG1/ErbB signaling also regulates CNS myelination, a view suggested by in vitro studies and the overexpression of dominant-negative ErbB receptors. To directly test this hypothesis, we generated a series of conditional null mutants that completely lack NRG1 beginning at different stages of neural development. Unexpectedly, these mice assemble normal amounts of myelin. In addition, double mutants lacking oligodendroglial ErbB3 and ErbB4 become myelinated in the absence of any stimulation by neuregulins. In contrast, a significant hypermyelination is achieved by transgenic overexpression of NRG1 type I or NRG1 type III. Thus, NRG1/ErbB signaling is markedly different between Schwann cells and oligodendrocytes that have evolved an NRG/ErbB-independent mechanism of myelination control.

The prevalence of Alzheimer’s disease (AD), the leading cause of dementia, shows a strict age-dependency, but why ageing constitutes the main risk factor for this disease is still poorly understood. Brain ageing affects oligodendrocytes 1 and the structural integrity of myelin sheaths 2 , the latter associated with secondary neuroinflammation 3 . Since oligodendrocytes support axonal and neuronal health 4–7 , we hypothesised that ageing-associated loss of myelin integrity could be an upstream risk factor for neuronal amyloid-β (Aβ) deposition, the primary neuropathological hallmark of AD. Here, we show that in AD mouse models different genetically induced defects of myelin integrity or demyelinating injuries are indeed potent drivers of amyloid deposition in vivo , quantified by whole brain light sheet microscopy. Conversely, the lack of myelin in the forebrain provides protection against plaque deposition. Mechanistically, we find that myelin dysfunction causes the accumulation of the Aβ producing machinery within axonal swellings and increases cortical amyloid precursor protein (APP) cleavage. Surprisingly, AD mice with dysfunctional myelin lack plaque-corralling microglia but show a disease-associated microglia (DAM)-like signature as revealed by bulk and single cell transcriptomics. These activated microglia, however, are primarily engaged with myelin, preventing the protective reactions of microglia to Aβ plaques. Our data suggest a working model, in which age-dependent structural defects of myelin promote plaque formation, directly and indirectly, and are thus an upstream AD risk factor. Improving oligodendrocyte health and myelin integrity could be a promising target to delay AD.g

Abstract After a peripheral nerve injury, Schwann cells (SCs), the myelinating glia of the peripheral nervous system, convert into repair cells that foster axonal regrowth, and then remyelinate or re-ensheath regenerated axons, thereby ensuring functional recovery. The efficiency of this mechanism depends however on the time needed for axons to regrow. Here, we show that ablation of histone deacetylase 8 (HDAC8) in SCs accelerates the regrowth of sensory axons and sensory function recovery. We found that HDAC8 is specifically expressed in sensory SCs and regulates the E3 ubiquitin ligase TRAF7, which destabilizes hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF1α) and counteracts the phosphorylation and upregulation of c-Jun, a major inducer of the repair SC phenotype. Our study indicates that this phenotype switch is regulated by different mechanisms in sensory and motor SCs and is accelerated by HDAC8 downregulation, which promotes sensory axon regeneration and sensory function recovery.

We have previously shown that droplet degeneration (DD) signifies the beginning of neuritic plaque formation during Alzheimer's disease (AD) pathogenesis. As microglia associated with neuritic plaques exhibited strong ferritin expression and Perl's iron staining showed iron in microglia, droplet spheres and neuritic plaque cores, we hypothesized that DD is a form of ferroptosis.