Abstract Schizophrenia affects approximately 1% of the world population. Genetics, epigenetics, and environmental factors are known to play a role in this psychiatric disorder. While there is a high concordance in monozygotic twins, about half of twin pairs are discordant for schizophrenia. We characterized human-induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived hippocampal neurons from two pairs of monozygotic twins that are discordant for a schizophrenia diagnosis. We compared the affected and the non-affected siblings and compared all of them to twin sets where none of the siblings suffered from schizophrenia. We found that the neurons derived from the schizophrenia patients were less arborized, were hypoexcitable with immature spike features, and exhibited a significant reduction in synaptic activity with dysregulation in synapse-related genes. Interestingly, the neurons derived from the co-twin siblings who did not have schizophrenia formed another distinct group that was different from the neurons in the group of the affected twin siblings but also different from the neurons in the group of the control twins. The neurons in the unaffected co-twin group were also less arborized than the neurons from controls but more arborized than those from affected siblings. Some of their spike features were immature (but less immature than neurons derived from the affected siblings). Importantly, their synaptic activity was not affected. Since schizophrenia is a genetically complex disorder, our twin study allows the measurement of neuronal phenotypes with a similar genetic background. The differences between the siblings may arise due to changes that occurred after the split of the egg into twins. Therefore, our study confirms that dysregulation of synaptic pathways, as well as changes in the rate of synaptic events, distinguishes between individuals affected with schizophrenia and unaffected individuals, even in those having a very similar genetic background.

Abstract Autism Spectrum Disorder (ASD) is characterized mainly by social and sensory-motor abnormal and repetitive behavior patterns. Over hundreds of genes and thousands of genetic variants were reported to be highly penetrant and causative of ASD. Many of these mutations cause comorbidities such as epilepsy and intellectual disabilities (ID). In this study, we measured cortical neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) of patients with four mutations in the genes GRIN2B, SHANK3, UBTF , as well as chromosomal duplication in the 7q11.23 region and compared them to neurons derived from a first-degree relative without the mutation. Using a whole-cell patch-clamp, we observed that the mutant cortical neurons demonstrated hyperexcitability and early maturation compared to control lines. These changes were characterized by increased sodium currents, increased amplitude and rate of excitatory postsynaptic currents (EPSCs), and more evoked action potentials in response to current stimulation in early-stage cell development (3-5 weeks post differentiation). These changes that appeared in all the different mutant lines, together with previously reported data, indicate that an early maturation and hyperexcitability may be a convergent phenotype of ASD cortical neurons.

ABSTRACT Schizophrenia (SCZ) is a highly heritable, polygenic neuropsychiatric disease, which disables the patients as well as decreases their life expectancy and quality of life. Common and Rare variants studies on SCZ subjects have provided more than 100 genomic loci that hold importance in the context of SCZ pathophysiology. Transcriptomic studies from clinical samples have informed about the differentially expressed genes (DEGs) and non-coding RNAs in SCZ patients. Despite these advancements, no causative genes for SCZ were found and hence SCZ is difficult to recapitulate in animal models. In the last decade, induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs)-based models have helped in understanding the neural phenotypes of SCZ by studying patient iPSC-derived 2D neuronal cultures and 3D brain organoids. Here, we have aimed to provide a simplistic overview of the current progress and advancements after synthesizing the enormous literature on SCZ genetics and SCZ iPSC-based models. Although further understanding of SCZ genetics and mechanisms using these technological advancements is required, the recent approaches have allowed to delineate important cellular mechanisms and biological pathways affected in SCZ.

Abstract Autism spectrum disorders (ASDs) are highly heritable and result in abnormal repetitive behaviors and impairment in communication and cognitive skills. Previous studies have focused on the genetic correlation between ASDs and other neuropsychiatric disorders, but an in-depth understanding of the correlation to other disorders is required. We conducted an extensive meta-analysis of common variants identified in ASDs by genome-wide association studies (GWAS) and compared it to the consensus genes and single nucleotide polymorphisms (SNPs) of Schizophrenia (SCZ). We found approximately 75% of the GWAS genes that are associated with ASD are also associated with SCZ. We further investigated the cellular phenotypes of neurons derived from induced pluripotent stem cell (iPSC) models in ASD and SCZ. Our findings revealed that ASD and SCZ neurons initially follow divergent developmental trajectories compared to control neurons. However, despite these early diametrical differences, both ASD and SCZ neurons ultimately display similar deficits in synaptic activity as they mature. This significant genetic overlap between ASD and SCZ, coupled with the convergence towards similar synaptic deficits, highlights the intricate interplay of genetic and developmental factors in shaping the shared underlying mechanisms of these complex neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders.

Abstract Mammalian social behavior is highly context-sensitive. Yet, little is known about the mechanisms that modulate social behavior according to its context. Recent studies have revealed a network of mostly limbic brain regions, here termed the “social brain”, which regulates social behavior. We hypothesized that coherent theta and gamma rhythms reflect the organization of the social brain regions into functional networks in a context-dependent manner. To test this concept, we simultaneously recorded extracellular activity from multiple social brain regions in mice performing three social discrimination tasks. Local field potential (LFP) rhythmicity across all tasks was dominated by a general internal state. However, during stimulus investigation LFP rhythmicity was sensitive to stimulus characteristics. Specifically, the pattern of LFP coherence between the various regions reflected mainly the social context. Moreover, we found the ventral dentate gyrus to play a pivotal role in coordinating the context-specific rhythmic activity in the network.

Autism spectrum disorders (ASDs) are a highly heritable and complex group of psychiatric conditions resulting in abnormal repetitive behaviors and impairment in communication and cognitive skills in children. Recent efforts have led to unmasking some of the genetic and environmental risk factors that contribute to the manifestation of ASD. Previous studies have focused on the genetic correlation between ASDs and other neuropsychiatric disorders but an in-depth understanding of the common variants and its correlation to other disorders is required. In this study, we have conducted an extensive analysis of the common variants identified in ASDs by Genome-wide association studies (GWAS) and compared it to the consensus genes and single nucleotide polymorphisms (SNPs) of Schizophrenia (SCZ) that we have recently reported to determine the shared genetic associations in both the disorders. Further, using a meta-analytical approach we have also probed the cellular phenotypes observed in ASD and compared it to the phenotypes observed in SCZ induced pluripotent stem cell (iPSC) models. Our collective analysis of the deficits in ASD in comparison to SCZ iPSC-derived neurons indicates the presence of developmental divergent trajectories of neuronal pathophysiology that converge to similar phenotypes after the neuronal cells have matured even though the disorders share a high percentage of genetic mutations.

Abstract Neurological disorders comprise a wide range of illnesses that may affect the central and peripheral nervous systems. Despite diverse etiologies, patients with these disorders may share symptoms. In this study, we aimed to explore potential common mechanisms between seven neurological disorders spanning three categories: neurodegenerative diseases, neuropsychiatric disorders, and neurodevelopmental disorders, by comparing gene expression profiles and focusing on the most prominent dysregulated genes consistently reported within and across disorders. Our results demonstrate 31 genes that are commonly differentially expressed in brain cells and tissues derived from human disease models when compared to healthy controls. These genes were enriched in brain Extracellular Matrix (ECM) pathways, Growth factor binding, Response to acid chemical, and External encapsulating structure. Remarkedly, dysregulation of ECM genes was evident separately in each of the three categories of disorders. This suggests a notable distinction in the brain ECM in disease states. Furthermore, we identified that the most frequently reported genes among all disorders were GFAP , and IFITM3 . Key Points Analysis of 41 human studies revealed 31 significantly dysregulated genes shared among seven neurological disorders when compared to healthy controls, spanning three distinct categories: Neurodegenerative diseases, Neuropsychiatric disorders, and Neurodevelopmental disorders. These shared Differentially Expressed Genes (DEGs) demonstrated significant enrichment for Extracellular Matrix (ECM) pathways, Growth factor binding, Response to acid chemical, Blood vessel development, and External encapsulating structure. Particularly, SST and BCL6 were the most frequently reported shared DEGs. Notably, each of the three categories of neurological disorders exhibited significant cellular component enrichment for ECM pathways. In order to distinguish noise genes (false-positive genes) from disease-relevant genes, we identified the DEGs that were reported the highest number of times per disorder. GFAP , followed by IFITM3 , were found to be the most reported genes. Furthermore, due to partially shared symptoms, we explored commonalities between Autism Spectrum Disorders (ASD) and Schizophrenia. DEGs shared between both disorders were specifically enriched with ECM pathways, External encapsulating structure, Growth factor binding, Cell adhesion molecule binding, and PI3K-Akt signaling pathway. Noteworthy, IFITM2, HSPB1, IFITM3, HSPA1A, MKNK2, GFAP and COL4A1 were among the most frequently reported shared DEGs. The central aspects of our findings suggest a substantial distinction between the Central Nervous System (CNS) ECM in health and disease.