Converging evidence suggests that Alzheimer disease (AD) involves insulin signaling impairment. Patients with AD and individuals at risk for AD show reduced glucose metabolism, as indexed by fludeoxyglucose F 18-labeled positron emission tomography (FDG-PET).To determine whether insulin resistance predicts AD-like global and regional glucose metabolism deficits in late middle-aged participants at risk for AD and to examine whether insulin resistance-predicted variation in regional glucose metabolism is associated with worse cognitive performance.This population-based, cross-sectional study included 150 cognitively normal, late middle-aged (mean [SD] age, 60.7 [5.8] years) adults from the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention (WRAP) study, a general community sample enriched for AD parental history. Participants underwent cognitive testing, fasting blood draw, and FDG-PET at baseline. We used the homeostatic model assessment of peripheral insulin resistance (HOMA-IR). Regression analysis tested the statistical effect of HOMA-IR on global glucose metabolism. We used a voxelwise analysis to determine whether HOMA-IR predicted regional glucose metabolism. Finally, predicted variation in regional glucose metabolism was regressed against cognitive factors. Covariates included age, sex, body mass index, apolipoprotein E ε4 genotype, AD parental history status, and a reference region used to normalize regional uptake.Regional glucose uptake determined using FDG-PET and neuropsychological factors.Higher HOMA-IR was associated with lower global glucose metabolism (β = -0.29; P < .01) and lower regional glucose metabolism across large portions of the frontal, lateral parietal, lateral temporal, and medial temporal lobes (P < .05, familywise error corrected). The association was especially robust in the left medial temporal lobe (R2 = 0.178). Lower glucose metabolism in the left medial temporal lobe predicted by HOMA-IR was significantly related to worse performance on the immediate memory (β = 0.317; t148 = 4.08; P < .001) and delayed memory (β = 0.305; t148 = 3.895; P < .001) factor scores.Our results show that insulin resistance, a prevalent and increasingly common condition in developed countries, is associated with significantly lower regional cerebral glucose metabolism, which in turn may predict worse memory performance. Midlife may be a critical period for initiating treatments to lower peripheral insulin resistance to maintain neural metabolism and cognitive function.

Insulin resistance (IR) increases Alzheimer's disease (AD) risk. IR is related to greater amyloid burden post-mortem and increased deposition within areas affected by early AD. No studies have examined if IR is associated with an in vivo index of amyloid in the human brain in late middle-aged participants at risk for AD.

ABSTRACT Objective Compare cognitive and hippocampal volume (HCV) trajectories in asymptomatic middle-aged and older adults with positive cerebrospinal fluid (CSF) markers of β-amyloid (Aβ) or tau to adults without an AD-associated biomarker profile. Method 392 adults enrolled in a longitudinal cohort study (Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention or Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center) completed a lumbar puncture and at least two biennial or annual neuropsychological evaluations. Cutoffs for Aβ 42 , total tau, and phosphorylated tau were developed via receiver operating characteristic curve analyses on a sample of 78 participants (38 dementia, 40 controls). These cutoffs were applied to a separate sample of 314 cognitively healthy adults (mean age at CSF collection = 61.5) and mixed-effects regression analyses tested linear and quadratic interactions of biomarker group × age at each visit on cognitive and HCV outcomes. Results 215 participants (69%) were biomarker negative (preclinical AD Stage 0), 46 (15%) were Aβ+ only (preclinical AD Stage 1), 25 (8%) were Aβ+ and tau+ (preclinical AD Stage 2), and 28 (9%) were tau+ only. Both Stage 1 and Stage 2 groups exhibited greater rates of linear decline on story memory and processing speed measures, and non-linear decline on list-learning and set-shifting measures compared to Stage 0. The tau+ only group did not significantly differ from Stage 0 in rates of cognitive decline. Conclusion In an asymptomatic at-risk cohort, elevated CSF Aβ (with or without elevated tau) was associated with greater rates of cognitive decline, with the specific pattern of decline varying across cognitive measures.

Investigation of the temporal trajectories of currently used neuropsychological tests is critical to identifying earliest changing measures on the path to dementia due to Alzheimer's disease (AD). We used the Progression Score (PS) method to characterize the temporal trajectories of measures of verbal memory, executive function, attention, processing speed, language, and mental state using data spanning normal cognition, mild cognitive impairment (MCI), and AD from 1661 participants with a total of 7839 visits (age at last visit 77.6 SD 9.2) in the Baltimore Longitudinal Study of Aging and 1542 participants with a total of 4467 visits (age at last visit 59.9 SD 7.3) in the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention. This method aligns individuals in time based on the similarity of their longitudinal measurements to reveal temporal trajectories. As a validation of our methodology, we explored the associations between the individualized cognitive progression scores (Cog‑PS) computed by our method and clinical diagnosis. Digit span tests were the first to show declines in both data sets, and were detected mainly among cognitively normal individuals. These were followed by tests of verbal memory, which were in turn followed by Trail Making Tests, Boston Naming Test, and Mini-Mental State Examination. Differences in Cog-PS across the clinical diagnosis groups were statistically significant, highlighting the potential use of Cog-PS as individualized indicators of disease progression. Identifying cognitive measures that are changing in preclinical AD can lead to the development of novel cognitive tests that are finely tuned to detecting earliest changes.

Objective: A major challenge in cognitive aging is differentiating preclinical disease-related cognitive decline from changes associated with normal aging. Neuropsychological test authors typically publish single time-point norms, referred to here as unconditional standards or reference values. However, detecting significant change requires longitudinal, or conditional reference values, created by modeling cognition as a function of prior performance. Our objectives were to create, depict, and examine preliminary validity of unconditional and conditional reference values for ages 40-75 on neuropsychological tests of memory and executive function. Method: We used quantile regression to create growth-curve-like models of performance on tests of memory and executive function using participants from the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention. Unconditional and conditional models accounted for age, sex, education, and verbal ability/literacy; conditional models also included past performance on and number of prior exposures to the test. Models were then used to estimate individuals' unconditional and conditional percentile ranks for each test. We then examined how low performance on each test (operationalized as <7th percentile) related to consensus-conference-determined cognitive statuses, and subjective impairment. Results: Participants with low performance according to the reference values were more likely to receive an abnormal cognitive diagnosis at the current visit (but not later visits). Low performance was also linked to subjective and informant reports of worsening memory function. Conclusions: Methods are needed to identify significant within-person cognitive change. The unconditional and conditional reference-development methods described here have many potential uses in research and clinical settings.

The Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention (WRAP) is a longitudinal observational cohort study enriched with persons with a parental history (PH) of probable Alzheimer's Disease (AD) dementia. Since late 2001, WRAP has enrolled 1,561 people at a mean baseline age of 54. Participants return for a second visit four years after baseline and subsequent visits occur every two years. Eighty-one percent (1270) of participants remain active in the study at a current mean age of 64 and 9 years of follow-up. Serially assessed cognition, self-reported medical and lifestyle histories (e.g. diet, physical and cognitive activity, sleep, and mood), laboratory tests, genetics, and linked studies comprising molecular imaging, structural imaging and cerebrospinal fluid data, have yielded many important findings. In this cohort, PH of probable AD is associated with 46% APOE ϵ4 positivity, more than twice the rate of 22% among persons without PH. Subclinical or worse cognitive decline relative to internal normative data has been observed in 17.6% of the cohort. Twenty-eight percent exhibit amyloid and/or tau positivity. Biomarker elevations, but not APOE or PH status, are associated with cognitive decline. Salutary health and lifestyle factors are associated with better cognition and brain structure, and lower AD pathophysiologic burden. Of paramount importance is establishing the amyloid and tau AD endophenotypes to which cognitive outcomes can be linked. Such data will provide new knowledge on the early temporal course of AD pathophysiology and inform the design of secondary prevention clinical trials.

Although evidence suggests a relationship between elevated beta-amyloid and cognitive decline, approximately 30% of older adults with positive markers of amyloid remain cognitively healthy. Our objective was to test if the presence of modifiable risk factors (i.e., central obesity, hypertension, and depressive symptoms) moderated the relationship between amyloid and longitudinal cognitive performance. Data were from 207 adults (140 females; age range=40-70) enriched for Alzheimer's disease risk (73% parental history of Alzheimer's disease) enrolled in the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention study. Participants completed at least three neuropsychological evaluations and one biomarker visit ([C11]Pittsburgh Compound B PET scan or lumbar puncture). Participants were characterized as high or low on beta-amyloid using cutoffs developed for [C11]Pittsburgh Compound B-PET distribution volume ratio or CSF amyloid beta 1-42 values. Participants were also coded as high or low risk on obesity (waist circumference > 102 cm for males or 88 cm for females), hypertension (systolic blood pressure ≥ 140 mm Hg or diastolic blood pressure ≥ 90 mm Hg), and depressive symptoms (Center for Epidemiologic Studies of Depression scale ≥ 16). Linear mixed effects regression models examined three-way interactions between modifiable risk factor status x beta-amyloid status x visit age on longitudinal Verbal Learning & Memory and Speed & Flexibility factor scores. Results indicated that the relationship between beta-amyloid and Verbal Learning & Memory decline was moderated by the presence of hypertension at baseline (p = .02), presence of hypertension at all visits (p = .001), and presence of obesity at all visits (p = .049). Depressive symptoms did not moderate the association between beta-amyloid and longitudinal Verbal Learning & Memory (p = .62) or Speed & Flexibility (p = .15) performances. In this at-risk for Alzheimer's disease cohort, modifiable risk factors of hypertension and obesity moderated the relationship between beta-amyloid and cognitive decline. Identification and modification of these risk factors in late middle age may slow the effect of amyloid on the progression of cognitive symptoms.

Understanding how metabolites are longitudinally influenced by age and sex could facilitate the identification of metabolomic profiles and trajectories that indicate disease risk. We investigated the metabolomics of age and sex using longitudinal plasma samples from the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention (WRAP), a cohort of participants who were dementia free at enrollment. Metabolomic profiles were quantified for 2,316 fasting plasma samples among 1,187 participants, each with up to three study visits. Of 1,097 metabolites tested, 608 (55.4%) were associated with age and 680 (62.0%) with sex after correcting for multiple testing. Approximately twice as many metabolites were associated with age in stratified analyses of women versus men, and 63 metabolite trajectories significantly differed by sex, most notably including sphingolipids, which tended to increase in women and decrease in men with age. Using genome-wide genotyping, we also report the heritabilities of metabolites investigated, which ranged dramatically (0.2-99.2%); however, the median heritability of 36.2% suggests that many metabolites are highly influenced by a complex combination of genomic and environmental influences. These findings offer a more profound description of the aging process and may inform many new hypotheses regarding the role metabolites play in healthy and accelerated aging.

Background Studies have suggested associations between self-reported engagement in health behaviors and reduced risk of cognitive decline. Most studies explore these relationships using one health behavior, often cross-sectionally or with dementia as the outcome. In this study, we explored whether several individual self-reported health behaviors were associated with cognitive decline when considered simultaneously, using data from the Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention (WRAP), an Alzheimer’s disease risk-enriched cohort who were non-demented and in late midlife at baseline. Method We analyzed longitudinal cognitive data from 828 participants in WRAP, with a mean age at baseline cognitive assessment of 57 (range = 36-78, sd = 6.8) and an average of 6.3 years (standard deviation = 1.9, range = 2-10) of follow-up. The primary outcome was a multi-domain cognitive composite, and secondary outcomes were immediate/delayed memory and executive function composites. Predictors of interest were self-reported measures of physical activity, cognitive activity, adherence to a Mediterranean-style diet (MIND), and interactions with each other and age. We conducted linear mixed effects analyses within an Information-theoretic (IT) model averaging (MA) approach on a set of models including covariates and combinations of these 2- and 3-way interactions. The IT approach was selected due to the large number of interactions of interest and to avoid pitfalls of traditional model selection approaches. Results Model-averaged results identified no significant modifiable behavior*age interactions in relationship to the primary composite outcome. In secondary outcomes, higher MIND diet scores associated with slower decline in executive function. Men showed faster decline than women on delayed memory, independent of health behaviors. There were no other significant interactions among any other health behaviors and cognitive trajectories. Conclusions When multiple covariates and health behaviors were considered simultaneously, there were limited weak associations with cognitive decline in this age range. These results may be explained alone or in combination by three alternative explanations: 1) the range of cognitive decline is in middle age is too small to observe relationships with health behaviors, 2) the putative associations of these health behaviors on cognition may not be robust in this age range, or 3) the self-reported measures of the health behaviors may not be optimal for predicting cognitive decline. More study may be needed that incorporates sensitive measures of health behaviors, AD biomarker profiles, and/or other disease co-morbidities.

Due to advances in the early detection of Alzheimer's disease (AD) biomarkers including beta-amyloid (Aβ), neuropsychological measures that are sensitive to concurrent, subtle changes in cognition are critically needed. Story recall tasks have shown sensitivity to early memory declines in persons with Mild Cognitive Impairment and early stage dementia, as well as in persons with autosomal dominantly inherited AD up to 10 years prior to a dementia diagnosis. However, the evidence is inconclusive regarding relationships between evidence of Aβ and story recall measures. Because story recall tasks require the encoding and delayed retrieval of several lexical-semantic categories, such as proper names, verbs, and numerical expressions, and because lexical categories have been shown to be differentially impaired in persons with MCI, we focused on item-level analyses of lexical-semantic retrieval from a quintessential story recall task, Logical Memory from the Wechsler Memory Scale. Our objective was to investigate whether delayed recall of lexical categories (proper names, verbs and/or numerical expressions), as well as the traditional total score measure, was associated with 'preclinical AD,' or cognitively unimpaired adults with positive Aβ deposition on positron emission tomography (PET) neuroimaging using Pittsburgh Compound B. We developed an item-level scoring system, in which we parsed items into lexical categories and examined the immediate and delayed recall of these lexical categories from 217 cognitively unimpaired participants from the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention. We performed binary logistic regression models with story recall score as predictor and Aβ status (positive/negative) as the outcome. Using baseline Logical Memory data, proper names from delayed story recall were significantly associated with Aβ status, such that participants who recalled more proper names were less likely to be classified as PiB(+) (odds ratio = .58, p=.01). None of the other story recall variables, including total score, were associated with PiB status. Secondary analyses determined that immediate recall of proper names was not significantly associated with Aβ, suggesting a retrieval deficit rather than that of encoding. The present findings suggest that lexical semantic retrieval measures from existing story recall tasks may be sensitive to Aβ deposition, and may provide added utility to a widely-used, long-standing neuropsychological test for early detection of cognitive decline on the AD continuum.