Epigenetic modifiers have fundamental roles in defining unique cellular identity through the establishment and maintenance of lineage-specific chromatin and methylation status. Several DNA modifications such as 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) are catalysed by the ten eleven translocation (Tet) methylcytosine dioxygenase family members, and the roles of Tet proteins in regulating chromatin architecture and gene transcription independently of DNA methylation have been gradually uncovered. However, the regulation of immunity and inflammation by Tet proteins independent of their role in modulating DNA methylation remains largely unknown. Here we show that Tet2 selectively mediates active repression of interleukin-6 (IL-6) transcription during inflammation resolution in innate myeloid cells, including dendritic cells and macrophages. Loss of Tet2 resulted in the upregulation of several inflammatory mediators, including IL-6, at late phase during the response to lipopolysaccharide challenge. Tet2-deficient mice were more susceptible to endotoxin shock and dextran-sulfate-sodium-induced colitis, displaying a more severe inflammatory phenotype and increased IL-6 production compared to wild-type mice. IκBζ, an IL-6-specific transcription factor, mediated specific targeting of Tet2 to the Il6 promoter, further indicating opposite regulatory roles of IκBζ at initial and resolution phases of inflammation. For the repression mechanism, independent of DNA methylation and hydroxymethylation, Tet2 recruited Hdac2 and repressed transcription of Il6 via histone deacetylation. We provide mechanistic evidence for the gene-specific transcription repression activity of Tet2 via histone deacetylation and for the prevention of constant transcription activation at the chromatin level for resolving inflammation.

Abstract There are currently lack of effective therapeutic strategies for osteosarcoma, primarily due to insufficient understanding of the underlying mechanisms of the tumor cells. This study deciphers a potentially critical interplay of DEPDC1–EEF1A1–FOXO3a axis during the osteosarcoma progression. Bioinformatics analysis of documented 25,035 genes for differentially expressed genes were accompanied by transcriptional and translational examinations of clinical osteosarcoma specimens and osteosarcoma cell lines to assess the roles and interactions of DEP domain-containing 1 (DEPDC1), Elongation Factor 1-alpha 1 (EEF1A1), and FOXO3a in the tumor cells proliferation and prognosis. Gene expression profile analysis and clinical tests revealed highly expressed DEPDC1 in human osteosarcoma cells and tumor tissues. Vector-mediated silence of DEPDC1 resulted in halted osteosarcoma cell proliferation, promoted apoptosis, and ceased tumor metastasis. Immunoprecipitation assay confirmed that EEF1A1 directly bind to DEPDC1 protein through three binding regions. Further, DEPDC1/EEF1A1 complex significantly decreased the expression of FOXO3a at transcription and translation levels, which subsequently promoted the proliferation of osteosarcoma cells and tumor metastasis. Correlation studies exhibited that overexpression of DEPDC1/EEF1A1 complex in the clinical specimens negatively correlated with the patient survival rate. In conclusion, DEPDC1-EEF1A1–FOXO3a axis plays as a critical pathway that regulates the progression and prognosis of osteosarcoma.

Acute liver failure (ALF) is a severe clinical syndrome characterized by massive hepatocyte death in a short time due to viruses, drugs, alcohol, or other factors. Oxidative stress is an important pathogenic mechanism of ALF. LPS-induced internalization of toll-like receptor 4 (TLR4) and the subsequent activation of the toll/IL-1R domain-containing adaptor-inducing IFN-beta (TRIF) signaling pathway widely mediate inflammatory responses in a series of diseases. However, whether the TLR4-TRIF signaling pathway contributes to ALF by mediating oxidative stress processes remains unclear.

The full activation of NLRP3 inflammasome needs two sequential signals: the fist priming signal and the second assembly signal. Various stimuli including infections and stress signals can provide the assembly signal. However, how NLRP3 detects diverse stimuli and becomes fully activated remain largely unknown. In this study, we found the second signal specially triggers the acetylation of NLRP3, which facilitates the aggregation of NLRP3 and its interaction with ASC and NEK7, thus promoting the assembly of inflammasome. Meanwhile, by employing pharmacological and molecular approaches, we identified KAT5 as a regulator of NLRP3 acetylation and activation. Furthermore, KAT5 specific inhibitor-NU9056 exhibited a robust suppressive effect on NLRP3 inflammasome both in vitro and in vivo. Thus, our study reveals a new mechanism for NLRP3 full activation and suggests targeting NLRP3 acetylation may provide a new approach for treatment of NLRP3 associated diseases.

In allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloSCT), alloreactive donor T cells mediate the graft-versus-leukemia (GVL) effect but also attack nonhematopoietic tissues causing graft-versus-host disease (GVHD). Reducing alloreactive T cell trafficking to GVHD target tissues while allowing their access to bone marrow (BM) and spleen, major sites of malignant hematopoiesis, is a rational strategy for reducing the GVHD risk when using alloreactive T cells as a therapeutic. Here we show that effector T cell (Teff) entry into BM and spleen in unmanipulated mice and in mice transplanted without alloreactive T cells is augmented by pertussis toxin-sensitive (PTX) chemokine receptor signaling. However, unexpectedly, in the presence of a GVH response, chemokines no longer draw T cells into BM and spleen but remain critical for their recruitment to GVHD target tissues. Consistent with this, PTX-treated Teff cells were as efficacious as untreated T cells in killing leukemia cells in BM and spleen in mice with a concurrent GVHD response. These results suggest a strategy to improve the safety of alloreactive T cell therapeutics in treating leukemias in the context of an alloSCT.

Objective: The study aimed to provide clinical evidence regarding the perinatal management of HbH disease by comparing and analyzing blood routine, anemia characteristics, and their influence on pregnancy outcomes in patients with common deletional and non-deletional HbH disease at various pregnancy stages. Patients and Methods: From May 2017 to October 2023, a comparative analysis was conducted on pregnant women undergoing treatment at the Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University and the Second Nanning People's Hospital. The study included 42 cases of deletional HbB disease and 32 cases of non-deletional HbH disease. The study assessed blood routine, anemia, and pregnancy outcomes during early and late pregnancy. Results: In the deletional group, there was a significantly higher incidence of moderate anemia during both early and late pregnancy compared to the non-deletional group. Moreover, the deletional group exhibited a significantly lower mean corpuscular volume (MCV) during early and late pregnancy and mean corpuscular hemoglobin (MCH) during late pregnancy, with statistically significant differences ( p < 0.05) compared to the non-deletional group. Additionally, the non-deletional group had a significantly higher incidence of postpartum blood transfusion, fetal growth restriction (FGR), and low birth weight (LBW) compared to the deletional group, with a statistically significant difference ( p < 0.05). Conclusion: Pregnant patients with alpha-thalassemia HbH disease and non-deletional HbH disease commonly experience moderate anemia, increasing the risk of adverse pregnancy outcomes, particularly in non-deletional HbH disease cases where negative outcomes are more prevalent. It is crucial to enhance perinatal monitoring and intervention for pregnant women with HbH disease, including regular assessment of hemoglobin (Hb) levels, MCV, and MCH, and implementing measures to manage anemia to mitigate adverse pregnancy outcomes effectively. Keywords: hemoglobin H disease, deletional HbH, non-deletional HbH, perinatal care, pregnancy outcomes