IgG4-related disease (IgG4RD) is a novel clinical disease entity characterized by elevated serum IgG4 concentration and tumefaction or tissue infiltration by IgG4-positive plasma cells. IgG4RD may be present in a certain proportion of patients with a wide variety of diseases, including Mikulicz’s disease, autoimmune pancreatitis, hypophysitis, Riedel thyroiditis, interstitial pneumonitis, interstitial nephritis, prostatitis, lymphadenopathy, retroperitoneal fibrosis, inflammatory aortic aneurysm, and inflammatory pseudotumor. Although IgG4RD forms a distinct, clinically independent disease category and is attracting strong attention as a new clinical entity, many questions and problems still remain to be elucidated, including its pathogenesis, the establishment of diagnostic criteria, and the role of IgG4. Here we describe the concept of IgG4RD and up-to-date information on this emerging disease entity.

Background:

 Mikulicz’s disease (MD) has been considered as one manifestation of Sjögren’s syndrome (SS). Recently, it has also been considered as an IgG₄-related disorder. 

Objective:

 To determine the differences between IgG₄-related disorders including MD and SS. 

Methods:

 A study was undertaken to investigate patients with MD and IgG₄-related disorders registered in Japan and to set up provisional criteria for the new clinical entity IgG₄-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome (IgG₄+MOLPS). The preliminary diagnostic criteria include raised serum levels of IgG₄ (>135 mg/dl) and infiltration of IgG₄⁺ plasma cells in the tissue (IgG₄+/IgG+ plasma cells >50%) with fibrosis or sclerosis. The clinical features, laboratory data and pathologies of 64 patients with IgG₄+MOLPS and 31 patients with typical SS were compared. 

Results:

 The incidence of xerostomia, xerophthalmia and arthralgia, rheumatoid factor and antinuclear, antiSS-A/Ro and antiSS-B/La antibodies was significantly lower in patients with IgG₄+MOLPS than in those with typical SS. Allergic rhinitis and autoimmune pancreatitis were significantly more frequent and total IgG, IgG₂, IgG₄ and IgE levels were significantly increased in IgG₄+MOLPS. Histological specimens from patients with IgG₄+MOLPS revealed marked IgG₄+ plasma cell infiltration. Many patients with IgG₄+MOLPS had lymphocytic follicle formation, but lymphoepithelial lesions were rare. Few IgG₄+ cells were seen in the tissue of patients with typical SS. Thirty-eight patients with IgG₄+MOLPS treated with glucocorticoids showed marked clinical improvement. 

Conclusion:

 Despite similarities in the involved organs, there are considerable clinical and pathological differences between IgG₄+MOLPS and SS. Based on the clinical features and good response to glucocorticoids, we propose a new clinical entity: IgG₄+MOLPS.

To evaluate the efficacy of autologous serum application for the treatment of dry eye in Sjögren's syndrome.The stability of essential components (EGF, vitamin A, and TGF-beta) in preserved serum were examined following preservation at 4 degrees C and -20 degrees C. In a primary clinical trial, 12 patients with Sjögren's syndrome were treated with autologous serum (diluted to 20% with sterile saline) for 4 weeks, and vital staining of the ocular surface was compared before and after treatment. The effects of serum on mucin (MUC-1) expression were observed in cultured conjunctival epithelial cells in vitro.EGF, vitamin A, and TGF-beta were well preserved for up to 1 month in the refrigerator at 4 degrees C and up to 3 months in the freezer at -20 degrees C. Rose bengal and fluorescein scores improved significantly from the initial scores of 5.3 and 5.6 to 1.7 and 2.5 after 4 weeks, respectively. The additive effect of human serum for cultured conjunctival epithelial cells showed significant MUC-1 upregulation on the cell surface.Autologous serum application is a safe and efficient way to provide essential components to the ocular surface in the treatment of dry eye associated with Sjögren's syndrome.

Purpose Ocular cicatricial pemphigoid and Stevens-Johnson syndrome often cause ocular damage and blindness not amenable to surgical correction. We present a new surgical technique for reconstructing affected eyes. Method Fourteen eyes of 11 patients with cicatricial keratoconjunctivitis (seven patients with cicatricial pemphigoid and four with Stevens- Johnson syndrome; average age ± S.D., 55.5 ± 25.4 years) were treated with a combination of allograft limbal transplantation, amniotic membrane transplantation, and tarsorrhaphy, followed every 15 minutes by artificial tears derived from the patient's blood serum. Eight eyes required concomitant penetrating or lamellar keratoplasty because of corneal opacity. Results With a mean follow-up of 143 days (range, 10 to 608 days), we achieved successful ocular surface reconstruction in 12 eyes, with minimal recurrence of symblepharon. Failure occurred in two eyes (one each in 9- and 10-year-old boys) that developed corneal infiltration and vascularization. Conclusion A combination of allograft limbal transplantation, amniotic membrane transplantation, and tarsorrhaphy, followed by the use of serum-derived tears, can reconstruct the ocular surface in most cases. Although in this study the follow-up period was short and relatively few patients were studied, this approach appears to offer an alternative to keratoprosthesis for treating severe cicatricial keratoconjunctivitis with dry eye. Ocular cicatricial pemphigoid and Stevens-Johnson syndrome often cause ocular damage and blindness not amenable to surgical correction. We present a new surgical technique for reconstructing affected eyes. Fourteen eyes of 11 patients with cicatricial keratoconjunctivitis (seven patients with cicatricial pemphigoid and four with Stevens- Johnson syndrome; average age ± S.D., 55.5 ± 25.4 years) were treated with a combination of allograft limbal transplantation, amniotic membrane transplantation, and tarsorrhaphy, followed every 15 minutes by artificial tears derived from the patient's blood serum. Eight eyes required concomitant penetrating or lamellar keratoplasty because of corneal opacity. With a mean follow-up of 143 days (range, 10 to 608 days), we achieved successful ocular surface reconstruction in 12 eyes, with minimal recurrence of symblepharon. Failure occurred in two eyes (one each in 9- and 10-year-old boys) that developed corneal infiltration and vascularization. A combination of allograft limbal transplantation, amniotic membrane transplantation, and tarsorrhaphy, followed by the use of serum-derived tears, can reconstruct the ocular surface in most cases. Although in this study the follow-up period was short and relatively few patients were studied, this approach appears to offer an alternative to keratoprosthesis for treating severe cicatricial keratoconjunctivitis with dry eye.

Conditions that destroy the limbal area of the peripheral cornea, such as the Stevens–Johnson syndrome, ocular pemphigoid, and chemical and thermal injuries, can deplete stem cells of the corneal epithelium. The result is scarring and opacification of the normally clear cornea. Standard corneal transplantation cannot treat this form of functional blindness.

A clinical isolate of Serratia marcescens (TN9106) produced a metallo beta-lactamase (IMP-1) which conferred resistance to imipenem and broad-spectrum beta-lactams. The blaIMP gene providing imipenem resistance was cloned and expressed in Escherichia coli HB101. The IMP-1 was purified from E. coli HB101 that harbors pSMBNU24 carrying blaIMP, and its apparent molecular mass was calculated to be about 30 kDa by sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis. Kinetic studies of IMP-1 against various beta-lactams revealed that this enzyme hydrolyzes not only various broad-spectrum beta-lactams but also carbapenems. However, aztreonam was relatively stable against IMP-1. Although clavulanate or cloxacillin failed to inhibit IMP-1, Hg2+, Fe2+, or Cu2+ blocked the enzyme's activity. Moreover, the presence of EDTA in the reaction buffer resulted in a decrease in the enzyme's activity. Carbapenem resistance was not transferred from S. marcescens TN9106 to E. coli CSH2 by conjugation. A hybridization study confirmed that blaIMP was encoded on the chromosome of S. marcescens TN9106. By nucleotide sequencing analysis, blaIMP was found to encode a protein of 246 amino acid residues and was shown to have considerable homology to the metallo beta-lactamase genes of Bacillus cereus, Bacteroides fragilis, and Aeromonas hydrophila. The G+C content of blaIMP was 39.4%. Four consensus amino acid residues, His-95, His-97, Cys-176, and His-215, which form putative zinc ligands, were conserved in the deduced amino acid sequence of IMP-1. By determination of the amino acid sequence at the N terminus of purified mature IMP-1, 18 amino acid residues were found to be processed from the N terminus of the premature enzyme as a signal peptide. These results clearly show that IMP-1 is an enterobacterial metallo beta-lactamase, of which the primary structure has been completely determined, that confers resistance to carbapenems and other broad-spectrum beta-lactams.

PURPOSE: To report dry eye patients’ functional visual acuity, which was measured after sustained eye opening for 10–20 seconds, as a simulation of visual function of daily acts of gazing, which is defined as looking at an object with involuntary blink suppression. METHODS: Interventional clinical nonrandomized comparative trial. We measured ordinary best-corrected visual acuity and functional visual acuity in non-Sjögren’s syndrome (non-SS, N = 10) and Sjögren’s syndrome (SS, N = 12) patients and in normal controls (N = 8), prospectively. Surface regularity index (SRI) of corneal topography was also measured under routine circumstances and after sustained eye opening. Blink rates while gazing were measured during reading in another 28 dry eye patients and during driving in another 8 normal controls. RESULTS: Functional visual acuity did not change (1.27–1.16) in normal controls, but decreased significantly from 1.18–0.336 in non-SS patients (P = .0007) and from 1.15–0.228 (P < .00001) in SS patients. SRI after sustained eye opening increased in non-SS (P = .032) and SS patients (P = .0007), but not in the normal controls. Blink rates during reading (P < .001) and driving (P = .012) were significantly decreased from baseline blink rates. CONCLUSIONS: This study shows that the visual function of dry eye patients becomes abnormal with ocular surface irregularity when the eye is kept open for 10–20 seconds. Our data indicate impaired visual function in dry eye patients while gazing. Functional visual acuity may be important in daily activities.

Objective: The purpose of the study is to examine the usefulness of preserved human amniotic membrane transplantation in patients with chemical and thermal burns. Design: The study design was a nonrandomized clinical trial. Participants: Seven eyes of six patients with severe chemical (n = 5) and thermal (n = 2) burns were studied. Intervention: Eyes were treated with excision of cicatricial tissues followed by a placement of amniotic membrane on the sclera. Transplantation of limbal grafts from an opposite eye (n = 4) or from donor eyes preserved at −80°C (n = 2) was performed simultaneously. Main Outcome Measures: Reconstruction of ocular surface epithelia and visual acuity were measured. >Results: With the mean observation period of 53.3 weeks, central corneal epithelium was reconstructed successfully in all eyes. Neither amniotic membrane nor limbal grafts were rejected. A persistent epithelial defect developed in one eye, which was treated successfully by tarsorrhaphy. After surgery, the corneal epithelium showed normal arrangements on specular microscopy, and its barrier function recovered to seminormal. Corrected visual acuity markedly improved in each eye. Regenerated conjunctiva on the amniotic membrane was stable and uninflammed with minimum-to-mild scarring. Slight recurrence of conjunctivalization was noted in three eyes. However, because these eyes were stable and central cornea was clear, no further surgery was needed. Conclusions: Amniotic membrane transplantation promotes normal conjunctival epithelialization while suppressing fibrosis formation. The procedure, especially when performed with limbal autograft transplantation, appears to be effective for the treatment of chemical or thermal burns of the ocular surface.

Oxidative stress has long been linked to the pathogenesis of neurodegenerative diseases; however, whether it is a cause or merely a consequence of the degenerative process is still unknown. We show that mice deficient in Cu, Zn-superoxide dismutase (SOD1) have features typical of age-related macular degeneration in humans. Investigations of senescent Sod1 −/− mice of different ages showed that the older animals had drusen, thickened Bruch’s membrane, and choroidal neovascularization. The number of drusen increased with age, and exposure of young Sod1 −/− mice to excess light induced drusen. The retinal pigment epithelial cells of Sod1 −/− mice showed oxidative damage, and their β-catenin-mediated cellular integrity was disrupted, suggesting that oxidative stress may affect the junctional proteins necessary for the barrier integrity of the retinal pigment epithelium. These observations strongly suggest that oxidative stress may play a causative role in age-related retinal degeneration, and our findings provide evidence for the free radical theory of aging. In addition, these results demonstrate that the Sod1 −/− mouse is a valuable animal model to study human age-related macular degeneration.

Purpose

 To investigate tear function and prevalence of dry eye disease (DED) in visual display terminal (VDT) users. 

Design

 Cross-sectional study. 

Methods

 Six hundred and seventy-two young and middle-aged Japanese office workers who used VDT completed questionnaires and underwent dry eye testing. We estimated the prevalence of DED using logistic regression analysis to examine associations between DED and possible risk factors. The ocular surface feature, prevalence of DED, and risk factors were evaluated. 

Results

 Of the 672 workers, 561 (83.5%, mean age: 43.3 ± 9.1 years) completed the questionnaire. The percentage of women with a composite outcome of definite DED or probable DED was 76.5%, which was higher than that among men (60.2%; odds ratio [OR] = 2.00; 95% confidence interval [CI], 1.29-3.10, P = .002). Workers over 30 years of age had a higher risk of DED (OR = 2.22; 95% CI, 1.06-4.66), as did workers using a VDT >8 hours per day (OR = 1.94; 95% CI, 1.22-3.09). Average Schirmer value was 18.7 ± 11.7 mm and tear break-up time (TBUT) was 4.0 ± 2.5 seconds (78.6% of study participants had TBUT ≤5 seconds). 

Conclusions

 DED is prevalent among young to middle-aged Japanese VDT users. Ophthalmic findings revealed short TBUT and corneal staining accompanied by normal Schirmer test values. Increased risk for DED was noted for women aged over 30 years and prolonged VDT use. Measures to modify the adverse impact of VDT use on the ocular surface may provide a positive impact on public health and quality of life for office workers using VDTs.