Abstract Transcriptomic studies of bulk neural tissue homogenates from persons with schizophrenia and controls have identified differentially expressed genes in multiple brain regions. However, the brain’s heterogeneous nature prevents identification of relevant cell types. This study analyzed single-nuclei transcriptomics of ~275,000 nuclei from frozen human postmortem dorsolateral prefrontal cortex samples from males with schizophrenia (n = 12) and controls (n = 14). 4,766 differential expression events were identified in 2,994 unique genes in 16 of 20 transcriptomically-distinct cell populations. ~96% of differentially expressed genes occurred in five neuronal cell types, and differentially expressed genes were enriched for genes associated with schizophrenia and bipolar GWAS loci. Downstream analyses identified cluster-specific enriched gene ontologies, KEGG pathways, and canonical pathways. Additionally, microRNAs and transcription factors with overrepresented neuronal cell type-specific targets were identified. These results expand our knowledge of disrupted gene expression in specific cell types and permit new insight into the pathophysiology of schizophrenia.

Long interspersed element-1 retrotransposons (LINE-1 or L1) are ~6 kb mobile DNA elements implicated in the origins of many Mendelian and complex diseases. The actively retrotransposing L1s are mostly limited to the L1 human specific Ta subfamily. In this manuscript, we present REBELseq as a method for the construction of differentially amplified next-generation sequencing libraries and bioinformatic identification of Ta subfamily long interspersed element-1 human specific elements. REBELseq was performed on DNA isolated from NeuN+ neuronal nuclei from postmortem brain samples of 177 individuals and empirically-driven bioinformatic and experimental cutoffs were established. REBELseq reliably identified both known and novel Ta subfamily L1 insertions distributed throughout the genome. Differences in the proportion of individuals possessing a given reference or non-reference retrotransposon insertion were identified. We conclude that REBELseq is an unbiased, whole genome approach to the amplification and detection of Ta subfamily L1 retrotransposons.