JP
Jennifer Phillips‐Cremins
Author with expertise in Regulation of Chromatin Structure and Function
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
24
(63% Open Access)
Cited by:
1,180
h-index:
32
/
i10-index:
48
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Architectural Protein Subclasses Shape 3D Organization of Genomes during Lineage Commitment

Jennifer Phillips‐Cremins et al.May 23, 2013
+15
A
M
J
Understanding the topological configurations of chromatin may reveal valuable insights into how the genome and epigenome act in concert to control cell fate during development. Here, we generate high-resolution architecture maps across seven genomic loci in embryonic stem cells and neural progenitor cells. We observe a hierarchy of 3D interactions that undergo marked reorganization at the submegabase scale during differentiation. Distinct combinations of CCCTC-binding factor (CTCF), Mediator, and cohesin show widespread enrichment in chromatin interactions at different length scales. CTCF/cohesin anchor long-range constitutive interactions that might form the topological basis for invariant subdomains. Conversely, Mediator/cohesin bridge short-range enhancer-promoter interactions within and between larger subdomains. Knockdown of Smc1 or Med12 in embryonic stem cells results in disruption of spatial architecture and downregulation of genes found in cohesin-mediated interactions. We conclude that cell-type-specific chromatin organization occurs at the submegabase scale and that architectural proteins shape the genome in hierarchical length scales.
0
Citation1,128
0
Save
0

Post-transcriptional splicing can occur in a slow-moving zone around the gene

Allison Coté et al.Apr 7, 2020
+15
A
S
A
Abstract Splicing is the stepwise molecular process by which introns are removed from pre-mRNA and exons are joined together to form mature mRNA sequences. The ordering and spatial distribution of these steps remain controversial, with opposing models suggesting splicing occurs either during or after transcription. We used single-molecule RNA FISH, expansion microscopy, and live-cell imaging to reveal the spatiotemporal distribution of nascent transcripts in mammalian cells. At super-resolution levels, we found that pre-mRNA formed clouds around the transcription site. These clouds indicate the existence of a transcription site proximal zone through which RNA move more slowly than in the nucleoplasm. Full-length pre-mRNA undergo continuous splicing as they move through this zone following transcription, suggesting a model in which splicing can occur post-transcriptionally but still within the proximity of the transcription site, thus seeming co-transcriptional by most assays. These results may unify conflicting reports of co-transcriptional versus post-transcriptional splicing.
0
Citation19
0
Save
0

High-throughput Oligopaint screen identifies druggable 3D genome regulators

Daniel Park et al.Jul 12, 2023
+18
R
S
D
0
Citation11
0
Save
46

Reliance of neuronal gene expression on cohesin scales with chromatin loop length

Lesly Calderón et al.Feb 24, 2021
+13
J
F
L
Abstract Cohesin and CTCF are major drivers of 3D genome organization, but their role in neurons is still emerging. Here we show a prominent role for cohesin in the expression of genes that facilitate neuronal maturation and homeostasis. Unexpectedly, we observed two major classes of activity-regulated genes with distinct reliance on cohesin in primary cortical neurons. Immediate early genes remained fully inducible by KCl and BDNF, and short-range enhancer-promoter contacts at the Immediate early gene Fos formed robustly in the absence of cohesin. In contrast, cohesin was required for full expression of a subset of secondary response genes characterised by long-range chromatin contacts. Cohesin-dependence of constitutive neuronal genes with key functions in synaptic transmission and neurotransmitter signaling also scaled with chromatin loop length. Our data demonstrate that key genes required for the maturation and activation of primary cortical neurons depend cohesin for their full expression, and that the degree to which these genes rely on cohesin scales with the genomic distance traversed by their chromatin contacts.
46
Citation7
0
Save
1

Spatially coordinated heterochromatinization of distal short tandem repeats in fragile X syndrome

Linda Zhou et al.Apr 24, 2021
+12
T
G
L
Abstract Short tandem repeat (STR) instability is causally linked to pathologic transcriptional silencing in a subset of repeat expansion disorders. In fragile X syndrome (FXS), instability of a single CGG STR tract is thought to repress FMR1 via local DNA methylation. Here, we report the acquisition of more than ten Megabase-sized H3K9me3 domains in FXS, including a 5-8 Megabase block around FMR1 . Distal H3K9me3 domains encompass synaptic genes with STR instability, and spatially co-localize in trans concurrently with FMR1 CGG expansion and the dissolution of TADs. CRISPR engineering of mutation-length FMR1 CGG to normal-length preserves heterochromatin, whereas cut-out to pre-mutation-length attenuates a subset of H3K9me3 domains. Overexpression of a pre-mutation-length CGG de-represses both FMR1 and distal heterochromatinized genes, indicating that long-range H3K9me3-mediated silencing is exquisitely sensitive to STR length. Together, our data uncover a genome-wide surveillance mechanism by which STR tracts spatially communicate over vast distances to heterochromatinize the pathologically unstable genome in FXS. One-Sentence Summary Heterochromatinization of distal synaptic genes with repeat instability in fragile X is reversible by overexpression of a pre-mutation length CGG tract.
1
Citation5
0
Save
0

Systematic evaluation of statistical methods for identifying looping interactions in 5C data

Thomas Gilgenast et al.Oct 11, 2017
J
T
Summary Chromosome-Conformation-Capture-Carbon-Copy (5C) is a molecular technology based on proximity ligation that enables high-resolution and high-coverage inquiry of long-range chromatin looping interactions. Computational pipelines for analyzing 5C data involve a series of inter-dependent normalization procedures and statistical methods that markedly influence downstream biological results. A detailed analysis of the trade-offs inherent to all stages of 5C analysis has not been reported, but is essential for understanding the biological basis of looping. Here, we provide a comparative assessment of method performance at each step in the 5C analysis pipeline, including sequencing depth and library complexity correction, bias mitigation, spatial noise reduction, distance-dependent expected and variance estimation, modeling, and loop detection. We present a detailed discussion of methodological advantages/disadvantages at each step and provide a full suite of algorithms, lib5C, to allow investigators to test the range of approaches on their own high-resolution 5C data. Principles learned from our comparative analyses will have broad impact on many other forms of Chromosome-Conformation-Capture-based data, including Hi-C, 4C, and Capture-C.
0
Citation3
0
Save
19

Stress-induced epigenetic regulation of transcription in neocortical excitatory neurons drives depression-like behavior

Deborah Kwon et al.Jul 6, 2020
+9
P
Y
D
ABSTRACT Prolonged stress exposure is a major risk factor for the development of depression and comorbid anxiety. Efforts to understand how recurrent stress induces behavioral maladaptation have largely concentrated on the neuronal synapse with limited understanding of the underlying epigenetic mechanisms. Here, we performed complementary bulk nuclei- and single-nucleus transcriptome profiling and mapped fine-scale chromatin architecture in mice subjected to chronic unpredictable stress (CUS) to identify the cell type-specific epigenetic alterations that drive complex behavior. We find that neocortical excitatory neurons are particularly vulnerable to chronic stress and acquire signatures of transcription and chromatin configuration that denote reduced neuronal activity and expression of Yin Yang 1 (YY1). Selective ablation of YY1 in excitatory neurons of the prefrontal cortex (PFC) enhances stress sensitivity in mice, inducing depressive- and anxiety-related behaviors and deregulating the expression of stress-associated genes following an abbreviated stress exposure. Notably, we find that loss of YY1 in PFC excitatory neurons provokes more maladaptive behaviors in stressed females than males. These findings demonstrate how chronic stress provokes maladaptive behavior by epigenetically shaping excitatory neurons in the PFC, identifying a novel molecular target for therapeutic treatment of stress-related mood and anxiety disorders.
19
Citation2
0
Save
17

Acetylated Chromatin Domains Link Chromosomal Organization to Cell- and Circuit-level Dysfunction in Schizophrenia and Bipolar Disorder

Kiran Girdhar et al.Jun 2, 2021
+30
J
G
K
Abstract To explore modular organization of chromosomes in schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD), we applied ‘population-scale’ correlational structuring of 739 histone H3-lysine 27 acetylation and H3-lysine 4 trimethylation profiles, generated from the prefrontal cortex (PFC) of 568 cases and controls. Neuronal histone acetylomes and methylomes assembled as thousands of cis-regulatory domains (CRDs), revealing fine-grained, kilo-to megabase scale chromatin organization at higher resolution but firmly integrated into Hi-C chromosomal conformations. Large clusters of domains that were hyperacetylated in disease shared spatial positioning within the nucleus, predominantly regulating PFC projection neuron function and excitatory neurotransmission. Hypoacetylated domains were linked to inhibitory interneuron- and myelination-relevant genes. Chromosomal modular architecture is affected in SCZ and BD, with hyperacetylated domains showing unexpectedly strong convergences defined by cell type, nuclear topography, genetic risk, and active chromatin state across a wide developmental window.
17
Citation2
0
Save
3

Remodeling and compaction of the inactive X is regulated byXistduring female B cell activation

Isabel Sierra et al.Oct 21, 2022
+7
R
S
I
ABSTRACT X Chromosome Inactivation (XCI) equalizes X-linked gene expression between sexes. B cells exhibit unusually dynamic XCI, as Xist RNA/heterochromatic marks on the inactive X (Xi) are absent in naïve B cells, but return following mitogenic stimulation. Xi gene expression analysis supports dosage compensation, but reveals high levels of XCI escape genes in both naive and activated B cells. Allele-specific OligoPaints indicate similar Xi and Xa territories in B cells that is less compact than in fibroblasts. Allele-specific Hi-C maps reveal a lack of TAD-like structures on the Xi of naïve B cells, and alterations in TADs and stronger TAD boundaries at Xi escape genes after mitogenic stimulation. Notably, Xist deletion in B cells reduces Xi compaction and changes TAD boundaries, independent of its localization to the Xi. Our findings provide the first evidence that Xi compaction/small scale organization in lymphocytes impact XCI maintenance and female biased X-linked gene expression.
3
Citation1
0
Save
0

3DeFDR: Identifying cell type-specific looping interactions with empirical false discovery rate guided thresholding

Lindsey Fernandez et al.Dec 19, 2018
J
T
L
Abstract The mammalian genome is connected into tens of thousands of long-range looping interactions critically linked to spatiotemporal gene expression regulation. An important unanswered question is to what extent looping interactions change across developmental models, genetic perturbations, drug treatments, and disease states. Although methods exist for calling loops in single biological conditions, there is a severe shortage of computational tools for rigorous assessment of cell type-specific looping interactions across multiple biological conditions. Here we present 3DeFDR, a simple and effective statistical tool for classifying dynamic looping interactions across biological conditions from Chromosome-Conformation-Capture-Carbon-Copy (5C) data. 3DeFDR parses chromatin contacts into invariant and cell type-specific classes by thresholding on differences in modeled interaction strength signal across two or three cellular states. Thresholds are iteratively adjusted based on a target empirical false discovery rate computed between real and simulated 5C maps. 3DeFDR enables the sensitive detection of high-confidence looping interactions and markedly reduces false positives when benchmarked against a classic analysis of variance (ANOVA) test, our newly formulated parametric likelihood ratio test (3DLRT), and the leading Hi-C differential interaction caller diffHic. 3DeFDR also sensitively and specifically calls loops in Mb-scale genomic regions parsed from Hi-C data. Our work provides a statistical framework and an open-source coding library for identifying dynamic long-range looping interactions in high-resolution 5C data from multiple cellular conditions.
0
Citation1
0
Save
Load More