Abstract Summary The past few weeks have witnessed a worldwide mobilization of the research community in response to the novel coronavirus (COVID-19). This global response has led to a burst of publications on the pathophysiology of the virus, yet without coordinated efforts to organize this knowledge, it can remain hidden away from individual research groups. By extracting and formalizing this knowledge in a structured and computable form, as in the form of a knowledge graph, researchers can readily reason and analyze this information on a much larger scale. Here, we present the COVID-19 Knowledge Graph, an expansive cause-and-effect network constructed from scientific literature on the new coronavirus that aims to provide a comprehensive view of its pathophysiology. To make this resource available to the research community and facilitate its exploration and analysis, we also implemented a web application and released the KG in multiple standard formats. Availability The COVID-19 Knowledge Graph is publicly available under CC-0 license at https://github.com/covid19kg and https://bikmi.covid19-knowledgespace.de . Contact alpha.tom.kodamullil@scai.fraunhofer.de Supplementary information Supplementary data are available online.

Abstract The SARS-CoV-2 pandemic has challenged researchers at a global scale. The scientific community’s massive response has resulted in a flood of experiments, analyses, hypotheses, and publications, especially in the field of drug repurposing. However, many of the proposed therapeutic compounds obtained from SARS-CoV-2 specific assays are not in agreement and thus demonstrate the need for a singular source of COVID-19 related information from which a rational selection of drug repurposing candidates can be made. In this paper, we present the COVID-19 PHARMACOME, a comprehensive drug-target-mechanism graph generated from a compilation of 10 separate disease maps and sources of experimental data focused on SARS-CoV-2 / COVID-19 pathophysiology. By applying our systematic approach, we were able to predict the synergistic effect of specific drug pairs, such as Remdesivir and Thioguanosine or Nelfinavir and Raloxifene, on SARS-CoV-2 infection. Experimental validation of our results demonstrate that our graph can be used to not only explore the involved mechanistic pathways, but also to identify novel combinations of drug repurposing candidates.

Abstract Drug repurposing is gaining interest due to its high cost-effectiveness, low risks, and improved patient outcomes. However, most drug repurposing methods depend on drug-disease-target semantic connections of a single drug rather than insights from drug combination data. In this study, we propose SynDRep, a novel drug repurposing tool based on enriching knowledge graphs (KG) with drug combination effects. It predicts the synergistic drug partner with a commonly prescribed drug for the target disease, leveraging graph embedding and machine learning techniques. This partner drug is then repurposed as a single agent for this disease by exploring pathways between them in KG. Some of our selected candidates, such as miconazole and albendazole for Alzheimer’s disease, have been validated, while others lack either a clear pathway or literature evidence for their use for the disease of interest. Therefore, complementing SynDRep with more specialized KG, and additional training data, would enhance its efficacy and offer cost-effective and timely solutions for patients.

Abstract Modeling biological mechanisms is a key for disease understanding and drug-target identification. However, formulating quantitative models in the field of Alzheimer’s Disease is challenged by a lack of detailed knowledge of relevant biochemical processes. Additionally, fitting differential equation systems usually requires time resolved data and the possibility to perform intervention experiments, which is difficult in neurological disorders. This work addresses these challenges by employing the recently published Variational Autoencoder Modular Bayesian Networks (VAMBN) method, which we here trained on combined clinical and patient level gene expression data while incorporating a disease focused knowledge graph. Our approach, called iVAMBN, resulted in a quantitative model that allowed us to simulate a down-expression of the putative drug target CD33, including potential impact on cognitive impairment and brain pathophysiology. Experimental validation demonstrated a high overlap of molecular mechanism predicted to be altered by CD33 perturbation with cell line data. Altogether, our modeling approach may help to select promising drug targets. Author Summary For the last 20 years the field of Alzheimer’s Disease (AD) is marked by a series of continuous failures to deliver demonstrably effective medications to patients. This is also highlighted by the highly controversial recent approval of Aduhelm (Biogen) by the FDA, which is now investigated internally due to the lack of clear efficacy. One of the reasons for the continuous failure of trials in AD is the choice of the wrong target mechanism. In essence there is a lack of understanding, how targeting a certain molecule would affect cognitive impairment in human. One way to address this issue is the development of quantitative system level models connecting the molecular level with the phenotype. However, formulating such models in the field of Alzheimer’s Disease is challenged by a lack of detailed knowledge of relevant biochemical processes and the connection of molecular mechanisms to cognitive impairment. Additionally, fitting of differential equation systems, which are often used in systems biology, requires time resolved data and the possibility to perform intervention experiments, which is difficult in neurological disorders due to the lack of realistic model systems. Our work addresses these challenges by employing a novel hybrid Artificial Intelligence (AI) approach combining variational autoencoders with Bayesian Networks. Our proposed approach, named Integrative Variational Autoencoder Modular Bayesian Networks (iVAMBN), was trained on combined clinical and patient level gene expression data while incorporating a disease focused knowledge graph. Our method resulted in an interpretable, quantitative model. It showed connections between various biological mechanisms playing a role in AD. Furthermore, iVAMBN directly connected the molecular level to the disease phenotype. Our model allowed us to simulate a down-expression of the putative drug target CD33. Results showed a significantly increased cognition and predicted perturbation of a number of biological mechanisms. We experimentally validated these predictions using gene expression data from a knock-out THP-1 monocyte cell line. This experiment confirmed our model predictions up to a very high extend. To our knowledge we thus developed the first experimentally validated, quantitative, multi-scale model connecting molecular mechanisms with clinical outcomes in the AD field.