RET fusions are oncogenic drivers in 1 to 2% of non-small-cell lung cancers (NSCLCs). In patients with RET fusion-positive NSCLC, the efficacy and safety of selective RET inhibition are unknown.We enrolled patients with advanced RET fusion-positive NSCLC who had previously received platinum-based chemotherapy and those who were previously untreated separately in a phase 1-2 trial of selpercatinib. The primary end point was an objective response (a complete or partial response) as determined by an independent review committee. Secondary end points included the duration of response, progression-free survival, and safety.In the first 105 consecutively enrolled patients with RET fusion-positive NSCLC who had previously received at least platinum-based chemotherapy, the percentage with an objective response was 64% (95% confidence interval [CI], 54 to 73). The median duration of response was 17.5 months (95% CI, 12.0 to could not be evaluated), and 63% of the responses were ongoing at a median follow-up of 12.1 months. Among 39 previously untreated patients, the percentage with an objective response was 85% (95% CI, 70 to 94), and 90% of the responses were ongoing at 6 months. Among 11 patients with measurable central nervous system metastasis at enrollment, the percentage with an objective intracranial response was 91% (95% CI, 59 to 100). The most common adverse events of grade 3 or higher were hypertension (in 14% of the patients), an increased alanine aminotransferase level (in 12%), an increased aspartate aminotransferase level (in 10%), hyponatremia (in 6%), and lymphopenia (in 6%). A total of 12 of 531 patients (2%) discontinued selpercatinib because of a drug-related adverse event.Selpercatinib had durable efficacy, including intracranial activity, with mainly low-grade toxic effects in patients with RET fusion-positive NSCLC who had previously received platinum-based chemotherapy and those who were previously untreated. (Funded by Loxo Oncology and others; LIBRETTO-001 ClinicalTrials.gov number, NCT03157128.).

Abstract Cognitive control is the ability to withhold a default, prepotent response in favor of a more adaptive choice. Control deficits are common across mental disorders, including depression, anxiety, and addiction. Thus, a method for improving cognitive control could be broadly useful in disorders with few effective treatments. Here, we demonstrate closed-loop enhancement of one aspect of cognitive control by direct brain stimulation in humans. We stimulated internal capsule/striatum in participants undergoing intracranial epilepsy monitoring as they performed a cognitive control/conflict task. Stimulation enhanced performance, with the strongest effects from dorsal capsule/striatum stimulation. We then developed a framework to detect control lapses and stimulate in response. This closed-loop approach produced larger behavioral changes than open-loop stimulation, with a slight improvement in performance change per unit of energy delivered. Finally, we decoded task performance directly from activity on a small number of electrodes, using features compatible with existing closed-loop brain implants. Our findings are proof of concept for a new approach to treating severe mental disorders, based on directly remediating underlying cognitive deficits.

Abstract The ability to regulate emotions in the service of meeting ongoing goals and task demands is a key aspect of adaptive human behavior in our volatile social world. Consequently, difficulties in processing and responding to emotional stimuli underlie many psychiatric diseases ranging from depression to anxiety, the common thread being effects on behavior. Behavior, which is made up of shifting, difficult to measure hidden states such as attention and emotion reactivity, is a product of integrating external input and latent mental processes. Directly measuring, and differentiating, separable hidden cognitive, emotional, and attentional states contributing to emotion conflict resolution, however, is challenging, particularly when only using task-relevant behavioral measures such as reaction time. State-space representations are a powerful method for investigating hidden states underlying complex systems. Using state-space modeling of behavior, we identified relevant hidden cognitive states and predicted behavior in a standardized emotion regulation task. After identifying and validating models which best fit the behavior and narrowing our focus to one model, we used targeted intracranial stimulation of the emotion regulation-relevant neurocircuitry, including prefrontal structures and the amygdala, to causally modulate separable states. Finally, we focused on this one validated state-space model to perform real-time, bidirectional closed-loop adaptive stimulation in a subset of participants. These approaches enable an improved understanding of how to sample and understand emotional processing in a way which could be leveraged in neuromodulatory therapy for disorders of emotional regulation.

How the human brain maintains information in working memory (WM), a process critical for all our goal-directed function, has been debated for decades. Classic neurophysiological models, which argue that WM is maintained via persistent content-specific delay activity, have been challenged by alternative ideas suggesting a combination of dynamic activity patterns and activity-silent mechanisms. Here, utilizing human intracranial stereo-EEG (sEEG) recordings and machine learning techniques, we tested understudied auditory WM in multiple cortical and subcortical brain areas. Neuronal activity was quantified as broadband high frequency activity (HFA, 70-190 Hz) which has been shown to be highly correlated with multiunit activity of neuron populations. Our multivariate pattern analysis (MVPA) results, validated via robust non-parametric permutation testing, show that information can be decoded from multiple brain regions, including prefrontal regions, superior temporal auditory cortices, and the hippocampus. However, the recording sites with high WM decoding accuracies were not accompanied by statistically significant increases in HFA power. In contrast, HFA power was reduced relative to the period preceding WM encoding in many frontal, superior temporal, and hippocampal sEEG recording sites. These results are in line with the hypothesis that WM maintenance can be supported by highly dynamic, activity silent processes rather than via persistent activity only.

PURPOSE While patients with advanced-stage non-small cell lung cancers (NSCLCs) harboring MET exon 14 skipping mutations ( METex 14) often benefit from MET tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment, clinical benefit is limited by primary and acquired drug resistance. The molecular basis for this resistance remains incompletely understood.METHODS Targeted sequencing analysis was performed on cell-free circulating tumor DNA obtained from 289 patients with advanced-stage METex 14-mutated NSCLC.RESULTS Prominent co-occurring RAS-MAPK pathway gene alterations (e.g. in KRAS, NF1 ) were detected in NSCLCs with METex 14 skipping alterations as compared to EGFR -mutated NSCLCs. There was an association between decreased MET TKI treatment response and RAS-MAPK pathway co-occurring alterations. In a preclinical model expressing a canonical METex 14 mutation, KRAS overexpression or NF1 downregulation hyperactivated MAPK signaling to promote MET TKI resistance. This resistance was overcome by co-treatment with crizotinib and the MEK inhibitor trametinib.CONCLUSION Our study provides a genomic landscape of co-occurring alterations in advanced-stage METex 14-mutated NSCLC and suggests a potential combination therapy strategy targeting MAPK pathway signaling to enhance clinical outcomes.

Objective: Ictal electrographic patterns are widely thought to reflect underlying neural mechanisms of seizures. Here we studied the degree to which seizure patterns are consistent in a given patient, relate to particular brain regions and if two candidate biomarkers (high-frequency oscillations, HFOs; infraslow activity, ISA) and network activity, as assessed with cross-frequency interactions, can discriminate between seizure types. Methods: We analyzed temporal changes in low and high frequency oscillations recorded during seizures, as well as phase-amplitude coupling (PAC) to monitor the interactions between delta/theta and ripple/fast ripple frequency bands at seizure onset. Results: Seizures of multiple pattern types were observed in a given patient and brain region. While there was an increase in HFO rate across different electrographic patterns, there are specific relationships between types of HFO activity and onset region. Similarly, changes in PAC dynamics were more closely related to seizure onset region than they were to electrographic patterns while ISA was a poor indicator for seizure onset. Conclusions: Our findings suggest that the onset region sculpts neurodynamics at seizure initiation and that unique features of the cytoarchitecture and/or connectivity of that region play a significant role in determining seizure mechanism. Significance: Clinicians should consider more than just overt electrographic patterns when considering seizure mechanisms and regions of onset. Examination of onset pattern in conjunction with the interactions between different oscillatory frequencies in the context of different brain regions might be more informative and lead to more reliable clinical inference as well as novel therapeutic approaches.