Abstract Four endemic human coronaviruses (HCoVs) are commonly associated with acute respiratory infection in humans. B cell responses to these “common cold” viruses remain incompletely understood. Here we report a comprehensive analysis of CoV-specific antibody repertoires in 231 children and 1168 adults using phage-immunoprecipitation sequencing. Seroprevalence of antibodies to endemic HCoVs ranged between ~4 and 27% depending on the species and cohort. We identified at least 136 novel linear B cell epitopes. Antibody repertoires against endemic HCoVs were qualitatively different between children and adults in that anti-HCoV IgG specificities more frequently found among children targeted functionally important and structurally conserved regions of the spike, nucleocapsid and matrix proteins. Moreover, antibody specificities targeting the highly conserved fusion peptide region and S2’ cleavage site of the spike protein were broadly cross-reactive with peptides of epidemic human and non-human coronaviruses. In contrast, an acidic tandem repeat in the N-terminal region of the Nsp3 subdomain of the HCoV-HKU1 polyprotein was the predominant target of antibody responses in adult donors. Our findings shed light on the dominant species-specific and pan-CoV target sites of human antibody responses to coronavirus infection, thereby providing important insights for the development of prophylactic or therapeutic monoclonal antibodies and vaccine design.

Abstract In this report, we mechanistically reveal how the Variant of Concern (VOC) SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) escapes neutralizing antibody responses, by characterization of this variant, and wildtype Wuhan and Delta variant (B.1.617.2). Convalescent sera as well as sera obtained from participants who received two or three doses of mRNA vaccines (Moderna-mRNA-1273 ® or Pfizer-BNT162b2 ® ) were used for comparison in this study. Our data demonstrate that both the Delta as well as Omicron variants exhibit higher affinity for the receptor ACE2, facilitating infection and causing antibody escape by receptor affinity (affinity escape), due to reduced ability of antibodies to compete with RBD-receptor interaction and virus neutralization. In contrast, only Omicron but not Delta variant escaped antibody recognition, most likely because only Omicron exhibit the mutation at position E484 associated with reduced recognition, resulting in further reduced neutralization (specificity escape). Nevertheless, the immunizations with RNA based vaccines resulted in marked viral neutralization in vitro for all strains, compatible with the fact that Omicron is still largely susceptible to vaccination-induced antibodies, despite affinity- and specificity escape.