Infections and neurodegenerative diseases induce neuroinflammation, but affected individuals often show a number of non-neural symptoms including muscle pain and muscle fatigue. The molecular pathways by which neuroinflammation causes pathologies outside the central nervous system (CNS) are poorly understood, so we developed three models to investigate the impact of neuroinflammation on muscle performance. We found that bacterial infection, COVID-like viral infection, and expression of a neurotoxic protein associated with Alzheimer′ s disease promoted the accumulation of reactive oxygen species (ROS) in the brain. Excessive ROS induces the expression of the cytokine Unpaired 3 (Upd3) in insects, or its orthologue IL-6 in mammals, and CNS-derived Upd3/IL-6 activates the JAK/Stat pathway in skeletal muscle. In response to JAK/Stat signaling, mitochondrial function is impaired and muscle performance is reduced. Our work uncovers a brain-muscle signaling axis in which infections and chronic diseases induce cytokine-dependent changes in muscle performance, suggesting IL-6 could be a therapeutic target to treat muscle weakness caused by neuroinflammation.

Infections and neurodegenerative diseases induce neuroinflammation, but affected individuals often show nonneural symptoms including muscle pain and muscle fatigue. The molecular pathways by which neuroinflammation causes pathologies outside the central nervous system (CNS) are poorly understood. We developed multiple models to investigate the impact of CNS stressors on motor function and found that Escherichia coli infections and SARS-CoV-2 protein expression caused reactive oxygen species (ROS) to accumulate in the brain. ROS induced expression of the cytokine Unpaired 3 (Upd3) in Drosophila and its ortholog, IL-6, in mice. CNS-derived Upd3/IL-6 activated the JAK-STAT pathway in skeletal muscle, which caused muscle mitochondrial dysfunction and impaired motor function. We observed similar phenotypes after expressing toxic amyloid-β (Aβ42) in the CNS. Infection and chronic disease therefore activate a systemic brain-muscle signaling axis in which CNS-derived cytokines bypass the connectome and directly regulate muscle physiology, highlighting IL-6 as a therapeutic target to treat disease-associated muscle dysfunction.

Myosin-binding protein H (MyBP-H) is a component of the vertebrate skeletal muscle sarcomere with sequence and domain homology to myosin-binding protein C (MyBP-C). Whereas skeletal muscle isoforms of MyBP-C (fMyBP-C, sMyBP-C) modulate muscle contractility via interactions with actin thin filaments and myosin motors within the muscle sarcomere "C-zone," MyBP-H has no known function. This is in part due to MyBP-H having limited expression in adult fast-twitch muscle and no known involvement in muscle disease. Quantitative proteomics reported here reveal MyBP-H is highly expressed in prenatal rat fast-twitch muscles and larval zebrafish, suggesting a conserved role in muscle development, and promoting studies to define its function. We take advantage of the genetic control of the zebrafish model and a combination of structural, functional, and biophysical techniques to interrogate the role of MyBP-H. Transgenic, FLAG-tagged MyBP-H or fMyBP-C both localize to the C-zones in larval myofibers, whereas genetic depletion of endogenous MyBP-H or fMyBP-C leads to increased accumulation of the other, suggesting competition for C-zone binding sites. Does MyBP-H modulate contractility from the C-zone? Globular domains critical to MyBP-C's modulatory functions are absent from MyBP-H, suggesting MyBP-H may be functionally silent. However, our results suggest an active role. Small angle x-ray diffraction of intact larval tails revealed MyBP-H contributes to the compression of the myofilament lattice accompanying stretch or contraction, while

Summary Nemaline Myopathy (NM) is the most common congenital myopathy, characterized by extreme weakness of the respiratory, limb, and facial muscles. Pathogenic variants in Tropomyosin 2 ( TPM2 ), which encodes a skeletal muscle specific actin binding protein essential for sarcomere function, cause a spectrum of musculoskeletal disorders that include NM as well as Cap Myopathy, congenital fiber type disproportion, and distal arthrogrypsosis (DA). TPM2 -related disorders have not been modeled in vivo , so we expressed a series of dominant, pathogenic TPM2 variants in Drosophila embryos and found two variants, K49Del and E122K, significantly affected muscle morphogenesis and muscle function, in part by disrupting myotube guidance. Transient overexpression of K49Del and E122K also disrupted the morphogenesis of immortalized mouse myoblasts in vitro , and negatively affected zebrafish muscle development and function in vivo . We used our transient overexpression assays in zebrafish to characterize two novel TPM2 variants that we identified in DA patients (V129A and E139K), and found these variants caused musculoskeletal defects similar to those of the known pathogenic variants. In addition, the severity of musculoskeletal phenotypes in zebrafish expressing TPM2 variants correlated with the severity of clinical phenotypes observed in DA patients. Our study establishes transient overexpression in zebrafish as an efficient platform to characterize variants of uncertain significance in TPM2 in vivo , and suggests that this method can be used to predict the clinical severity of variants associated with DA and congenital myopathies.

Abstract Embryogenesis depends on a tightly regulated balance between mitosis, differentiation, and morphogenesis. Understanding how the embryo uses a relatively small number of proteins to transition between growth and morphogenesis is a central question of developmental biology, but the mechanisms controlling mitosis and differentiation are considered to be fundamentally distinct. Here we show the mitotic kinase Polo, which regulates all steps of mitosis [1–3], also directs cellular morphogenesis after cell cycle exit. In mitotic cells, the Aurora kinases activate Polo to control a cytoskeletal regulatory module that directs cytokinesis [4–6]. We show that in the post-mitotic mesoderm, the control of Polo activity transitions from the Aurora kinases to the uncharacterized kinase Back Seat Driver (Bsd), where Bsd and Polo cooperate to regulate muscle morphogenesis. Polo and its effectors therefore direct mitosis and cellular morphogenesis, but the transition from growth to morphogenesis is determined by the spatiotemporal expression of upstream activating kinases.