Abstract Targeted therapy is effective in many tumor types including lung cancer, the leading cause of cancer mortality. Paradigm defining examples are targeted therapies directed against non-small cell lung cancer (NSCLC) subtypes with oncogenic alterations in EGFR, ALK and KRAS. The success of targeted therapy is limited by drug-tolerant tumor cells which withstand and adapt to treatment and comprise the residual disease state that is typical during treatment with clinical targeted therapies. Here, we integrate studies in patient-derived and immunocompetent lung cancer models and clinical specimens obtained from patients on targeted therapy to uncover a focal adhesion kinase (FAK)-YAP signaling axis that promotes residual disease during oncogenic EGFR-, ALK-, and KRAS-targeted therapies. FAK-YAP signaling inhibition combined with the primary targeted therapy suppressed residual drug-tolerant cells and enhanced tumor responses. This study unveils a FAK-YAP signaling module that promotes residual disease in lung cancer and mechanism-based therapeutic strategies to improve tumor response.

ABSTRACT Inflammatory reactive astrocytes lose homeostatic functions and can be neurotoxic, potentially contributing to neurodegenerative diseases. However, the underlying cell biological mechanisms are not fully understood. Here, we demonstrate that lysosomes are remodeled and alkalinized in inflammatory reactive astrocytes, and that lysosome exocytosis drives astrocyte-mediated neurotoxicity. CRISPRi screens uncover mTOR as a regulator of neurotoxic lysosome exocytosis. These results pinpoint lysosome remodeling and exocytosis in inflammatory reactive astrocytes as a potential therapeutic target.