Abstract The use of spoken and written language is a capacity that is unique to humans. Individual differences in reading- and language-related skills are influenced by genetic variation, with twin-based heritability estimates of 30-80%, depending on the trait. The relevant genetic architecture is complex, heterogeneous, and multifactorial, and yet to be investigated with well-powered studies. Here, we present a multicohort genome-wide association study (GWAS) of five traits assessed individually using psychometric measures: word reading, nonword reading, spelling, phoneme awareness, and nonword repetition, with total sample sizes ranging from 13,633 to 33,959 participants aged 5-26 years (12,411 to 27,180 for those with European ancestry, defined by principal component analyses). We identified a genome-wide significant association with word reading (rs11208009, p=1.098 × 10 −8 ) independent of known loci associated with intelligence or educational attainment. All five reading-/language-related traits had robust SNP-heritability estimates (0.13–0.26), and genetic correlations between them were modest to high. Using genomic structural equation modelling, we found evidence for a shared genetic factor explaining the majority of variation in word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, which only partially overlapped with genetic variation contributing to nonword repetition, intelligence and educational attainment. A multivariate GWAS was performed to jointly analyse word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, maximizing power for follow-up investigation. Genetic correlation analysis of multivariate GWAS results with neuroimaging traits identified association with cortical surface area of the banks of the left superior temporal sulcus, a brain region with known links to processing of spoken and written language. Analysis of evolutionary annotations on the lineage that led to modern humans showed enriched heritability in regions depleted of Neanderthal variants. Together, these results provide new avenues for deciphering the biological underpinnings of these uniquely human traits.

Adiposity can be measured using BMI (which is based on weight and height) as well as indices of abdominal adiposity. We examined the association between BMI and waist-to-height ratio (WHtR) within and across populations of different world regions and quantified how well these two metrics discriminate between people with and without hypertension.

Mental health modulates the risk of common chronic conditions like cardiovascular disease, cancer and diabetes. Although inflammation is thought to partly explain this link, its relation with mental health is still unclear and largely unexplored. We investigated three scales assessing psychological resilience (CD-RISC), depression symptoms (PHQ8) and mental wellbeing (SF36-MCS) in an Italian adult population cohort (Nmax=16,952). We performed stepwise generalized linear models to test the association between each scale and INFLA-score, a composite blood-based inflammation index. At each step, a class of potential mediators was included in the model, namely health conditions, lifestyle factors, or both (full model). Full model analysis was also conducted on single blood markers involved in the inflammatory process. In the baseline model, we observed significant associations of PHQ8 (standardized β=0.024, p=8.9x10-3) and SF36-MCS (β=-0.021, p=7x10-3) with INFLA-score. These associations survived adjustment for health conditions but not for lifestyle factors, which explained 81% and 17% of the association with PHQ8 and SF36-MCS, respectively. Significant associations (p<4.2x10-3) after mediator adjustment were observed for single low-grade inflammation markers, including platelet distribution width (with PHQ8 and CD-RISC), granulocyte- and neutrophil-to-lymphocyte ratios, monocyte and lymphocyte fractions (with SF36-MCS). These findings suggest that the relationship between mental health and low-grade inflammation is largely influenced by lifestyle. However, the associations with specific biomarkers related to inflammation are partly independent and might be explained by biological factors. Interestingly, these associations are in line with recent blood transcriptomic analyses of depressed subjects, reporting up- and down-regulation of genes related to innate and adaptive immunity, respectively.

Reading disability is a complex neurodevelopmental disorder that is characterized by difficulties in reading despite educational opportunity and normal intelligence. Performance on rapid automatized naming (RAN) and rapid alternating stimulus (RAS) tests gives a reliable predictor of reading outcome. These tasks involve the integration of different neural and cognitive processes required in a mature reading brain. Most studies examining the genetic factors that contribute to RAN and RAS performance have focused on pedigree-based analyses in samples of European descent, with limited representation of groups with Hispanic or African ancestry. In the present study, we conducted a multivariate genome-wide association analysis to identify shared genetic factors that contribute to performance across RAN Objects, RAN Letters, and RAS Letters/Numbers in a sample of Hispanic and African American youth (n=1,331). We then tested whether these factors also contribute to variance in reading fluency and word reading. Genome-wide significant, pleiotropic, effects across RAN Objects, RAN Letters, and RAS Letters/Numbers were observed for SNPs located on chromosome 10q23.31 (rs1555839, multivariate association, p=2.23 x 10-8), which also showed significant association with reading fluency and word reading performance (p <0.001). Bioinformatic analysis of this region using epigenetic data from the NIH Roadmap Epigenomics Mapping Consortium indicates active transcription of the gene RNLS in the brain. Neuroimaging genetic analysis of fourteen cortical regions in an independent sample of typically developing children across multiple ethnicities (n=690) showed that rs1555839 was associated with variation in volume of the right inferior parietal cortex-a region of the brain that processes numerical information and has been implicated in reading disability. This study provides support for a novel locus on chromosome 10q23.31 associated with RAN, RAS, and reading-related performance.

Next generation sequencing has opened the way for the large scale interrogation of cohorts at the whole exome, or whole genome level. Currently, the field largely focuses on potential disease causing variants that fall within coding sequences and that are predicted to cause protein sequence changes, generally discarding non-coding variants. However non-coding DNA makes up ~98% of the genome and contains a range of sequences essential for controlling the expression of protein coding genes. Thus, potentially causative non-coding variation is currently being overlooked. To address this, we have designed an approach to assess variation in one class of non-coding regulatory DNA; the 3′UTRome. Variants in the 3′UTR region of genes are of particular interest because 3′UTRs are responsible for modulating protein expression levels via their interactions with microRNAs. Furthermore they are amenable to large scale analysis as 3′UTR-microRNA interactions are based on complementary base pairing and as such can be predicted in silico at the genome-wide level. We report a strategy for identifying and functionally testing variants in microRNA binding sites within the 3'UTRome and demonstrate the efficacy of this pipeline in a cohort of language impaired children. Using whole exome sequence data from 43 probands, we extracted variants that lay within 3′UTR microRNA binding sites. We identified a common variant (SNP) in a microRNA binding site and found this SNP to be associated with an endophenotype of language impairment (non-word repetition). We showed that this variant disrupted microRNA regulation in cells and was linked to altered gene expression in the brain, suggesting it may represent a risk factor contributing to SLI. This work demonstrates that biologically relevant variants are currently being under-investigated despite the wealth of next-generation sequencing data available and presents a simple strategy for interrogating non-coding regions of the genome. We propose that this strategy should be routinely applied to whole exome and whole genome sequence data in order to broaden our understanding of how non-coding genetic variation underlies complex phenotypes such as neurodevelopmental disorders.

Developmental dyslexia (DD) is one of the most prevalent learning disorders among children and is characterized by deficits in different cognitive skills, including reading, spelling, short term memory and others. To help unravel the genetic basis of these skills, we conducted a Genome Wide Association Study (GWAS), including nine cohorts of reading-impaired and typically developing children of European ancestry, recruited across different countries (N=2,562-3,468). We observed a genome-wide significant effect (p<1x10-8) on rapid automatized naming of letters (RANlet) for variants on 18q12.2 within MIR924HG (micro-RNA 924 host gene; p = 4.73x10-9), and a suggestive association on 8q12.3 within NKAIN3 (encoding a cation transporter; p = 2.25x10-8). RAN represents one of the best universal predictors of reading fluency across orthographies and linkage to RAN has been previously reported within CELF4 (18q12.2), a gene highly expressed in the fetal brain which is co-expressed with NKAIN3 and predicted to be a target of MIR924. These findings suggest new candidate DD susceptibility genes and provide insights into the genetics and neurobiology of dyslexia.

Perceived mental health (PMH) was reportedly associated with mortality in general populations worldwide. However, little is known about sex differences and pathways potentially linking PMH to mortality. We explored the relationship between PMH and mortality in Italian men and women, and analysed potential explanatory factors.