Abstract The use of spoken and written language is a capacity that is unique to humans. Individual differences in reading- and language-related skills are influenced by genetic variation, with twin-based heritability estimates of 30-80%, depending on the trait. The relevant genetic architecture is complex, heterogeneous, and multifactorial, and yet to be investigated with well-powered studies. Here, we present a multicohort genome-wide association study (GWAS) of five traits assessed individually using psychometric measures: word reading, nonword reading, spelling, phoneme awareness, and nonword repetition, with total sample sizes ranging from 13,633 to 33,959 participants aged 5-26 years (12,411 to 27,180 for those with European ancestry, defined by principal component analyses). We identified a genome-wide significant association with word reading (rs11208009, p=1.098 × 10 −8 ) independent of known loci associated with intelligence or educational attainment. All five reading-/language-related traits had robust SNP-heritability estimates (0.13–0.26), and genetic correlations between them were modest to high. Using genomic structural equation modelling, we found evidence for a shared genetic factor explaining the majority of variation in word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, which only partially overlapped with genetic variation contributing to nonword repetition, intelligence and educational attainment. A multivariate GWAS was performed to jointly analyse word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, maximizing power for follow-up investigation. Genetic correlation analysis of multivariate GWAS results with neuroimaging traits identified association with cortical surface area of the banks of the left superior temporal sulcus, a brain region with known links to processing of spoken and written language. Analysis of evolutionary annotations on the lineage that led to modern humans showed enriched heritability in regions depleted of Neanderthal variants. Together, these results provide new avenues for deciphering the biological underpinnings of these uniquely human traits.

ABSTRACT Neuronal activity-dependent transcription directs molecular processes that regulate synaptic plasticity, brain circuit development, behavioral adaptation, and long-term memory. Single cell RNA-sequencing technologies (scRNAseq) are rapidly developing and allow for the interrogation of activity-dependent transcription at cellular resolution. Here, we present NEUROeSTIMator, a deep learning model that integrates transcriptomic signals to estimate neuronal activation in a way that we demonstrate is associated with Patch-seq electrophysiological features and that is robust against differences in species, cell type, and brain region. We demonstrate this method’s ability to accurately detect neuronal activity in previously published studies of single cell activity-induced gene expression. Further, we applied our model in a spatial transcriptomic study to identify unique patterns of learning-induced activity across different brain regions. Altogether, our findings establish NEUROeSTIMator as a powerful and broadly applicable tool for measuring neuronal activation, whether as a critical covariate or a primary readout of interest.

Memory consolidation involves discrete patterns of transcriptional events in the hippocampus. Despite the emergence of single-cell transcriptomic profiling techniques, defining learning-responsive gene expression across subregions of the hippocampus has remained challenging. Here, we utilized unbiased spatial sequencing to elucidate transcriptome-wide changes in gene expression in the hippocampus following learning, enabling us to define molecular signatures unique to each hippocampal subregion. We find that each subregion of the hippocampus exhibits distinct yet overlapping transcriptomic signatures. Although the CA1 region exhibited increased expression of genes related to transcriptional regulation, the DG showed upregulation of genes associated with protein folding. We demonstrate the functional relevance of subregion-specific gene expression by genetic manipulation of a transcription factor selectively in the CA1 hippocampal subregion, leading to long-term memory deficits. This work demonstrates the power of using spatial molecular approaches to reveal transcriptional events during memory consolidation.

Abstract Background The neural underpinnings of bipolar disorder (BD) remain poorly understood. The cerebellum is ideally positioned to modulate emotional regulation circuitry yet has been understudied in BD. Previous studies have suggested differences in cerebellar activity and metabolism in BD, however findings on cerebellar structural differences remain contradictory. Methods We collected 3T anatomical MRI scans from participants with (N = 131) and without (N = 81) BD type I. Differences in cerebellar volumes were assessed along with factors that influence the results. Results The cerebellar cortex was smaller bilaterally in participants with BD. Polygenic propensity score (bipolar N = 103, control N = 64) did not predict any cerebellar volumes, suggesting that non-genetic factors may have greater influence on the cerebellar volume difference we observed in BD. Cerebellar white matter volumes increased with more adverse childhood events, but we did not observe any associations with parental psychiatric illness. We also evaluated time from onset and symptom burden and found no associations with cerebellar volumes, suggesting neurodevelopment may differ prior to onset. Finally, we found taking sedatives was associated with larger cerebellar white matter and non-significantly larger cortical volume. Limitations This study was cross-sectional, limiting interpretation of possible mechanisms. Most of our participants were White, which could limit the generalizability. Additionally, we did not account for potential polypharmacy interactions. Conclusions These findings suggest that external influences, such as medications, may influence cerebellum structure in BD and may mask underlying differences. Accounting for medication may be critical for consistent findings in future studies.

Activity-induced gene expression underlies synaptic plasticity and brain function. Here, using molecular sequencing techniques, we define activity-dependent transcriptomic and epigenomic changes at the tissue and single-cell level in the human brain following direct electrical stimulation of the anterior temporal lobe in patients undergoing neurosurgery. Genes related to transcriptional regulation and microglia-specific cytokine activity displayed the greatest induction pattern, revealing a precise molecular signature of neuronal activation in the human brain.

Measures of general deleteriousness, like CADD or PolyPhen, have become indispensable tools in the interpretation of genetic variants. However, these estimates say little about where in the organism these deleterious effects will be most apparent. An additional, complementary measure is needed to link deleterious variants (as determined by e.g., CADD) to tissues in which their effect will be most meaningful. Here, we introduce TiSAn (Tissue Specific Annotation), a tool that predicts how related a genomic position is to a given tissue (http://github.com/kevinVervier/TiSAn). TiSAn uses machine learning on genome-scale, tissue-specific data to discriminate variants relevant to a tissue from those having no bearing on the development or function of that tissue. Predictions are made genome-wide, and these scores can then be used to contextualize and filter variants of interest in whole genome sequencing or genome wide association studies (GWAS). We demonstrate the performance and versatility of TiSAn training predictive models for human heart and brain, and detecting tissue-relevant variations in large cohorts for autism spectrum disorder (using TiSAn-brain) and coronary artery disease (using TiSAn-heart). We find that TiSAn is better able to prioritize genetic variants according to their tissue-specific action than the current state of the art method, GenoSkyLine.

Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental conditions that are influenced by genetic factors and encompass a wide-range and severity of symptoms. The details of how genetic variation contributes to variable symptomatology are unclear, creating a major challenge for translating vast amounts of data into clinically-useful information. To determine if variation in ASD risk genes correlates with symptomatology differences among individuals with ASD, thus informing treatment, we developed an approach to calculate the likelihood of genetic dysfunction in Gene Ontology-defined biological processes that have significant overrepresentation of known risk genes. Using whole-exome sequence data from 2,381 individuals with ASD included in the Simons Simplex Collection, we identified likely damaging variants and conducted a clustering analysis to define subgroups based on scores reflecting genetic dysfunction in each process of interest to ASD etiology. Dysfunction in cognition-related genes distinguished a distinct subset of individuals with increased social deficits, lower IQs, and reduced adaptive behaviors when compared to individuals with no evidence of cognition-related gene dysfunction. In particular, a stop-gain variant in the pharmacogene encoding cycloxygenase-2 was associated with having an IQ<70 (i.e. intellectual disability), a key comorbidity in ASD. We expect that screening genes involved in cognition for deleterious variants in ASD cases may be useful for identifying clinically-informative factors that should be prioritized for functional follow-up. This has implications in designing more comprehensive genetic testing panels and may help provide the basis for more informed treatment in ASD.

Genetic studies have found candidates in most of neurological and psychiatric conditions. However, it remains challenging to assess, in which brain region, and when in the brain development, a mutation is more likely to have an impact, especially for intergenic loci. Here we present, BRAVA, a publicly available resource for estimating genetic mutations spatio-temporal context on the human brain. Different contexts were observed for schizophrenia associated loci, suggesting both neurodevelopmental and late onset components.

Abstract As exome and whole-genome sequencing cohorts grow in size, the data they produce strains the limits of current tools and data structures. The Variant Call Format (VCF) was originally created as part of the 1,000 Genomes project. Flexible and concise enough to describe the genetic variations of thousands of samples in a single flat file, the VCF has become the standard for communicating the results of large-scale sequencing experiments. Because of its static and text-based structure, VCFs remain cumbersome to parse and filter in an interactive way, even with the aid of indexing. Iterating on previous concepts, we propose here a pipeline for converting VCFs to simple SQLite databases, which allow for rapid searching and filtering of genetic variants while minimizing memory overhead. Code can be found at https://github.com/tkoomar/VCFdbR

Abstract CREB-dependent transcription necessary for long-term memory is driven by interactions with CREB-binding protein (CBP), a multi-domain protein that binds numerous transcription factors. Identifying specific domain functions for multi-action proteins is essential to understand processes necessary for healthy living including cognitive function and a robust circadian clock. We investigated the function of the CBP KIX domain in hippocampal memory and gene expression using CBP KIX/KIX mice with mutations that prevent phospho-CREB (Ser133) binding. We found that CBP KIX/KIX mice were impaired in long-term, but not short-term spatial memory in the Morris water maze. Using an unbiased analysis of gene expression after training for hippocampus-dependent memory, we discovered dysregulation of CREB and CLOCK target genes and downregulation of circadian genes in CBP KIX/KIX mice. With our finding that the CBP KIX domain was important for transcription of circadian genes, we profiled circadian activity in CBP KIX/KIX mice. CBP KIX/KIX mice exhibited delayed activity peaks after light offset and longer free-running periods in constant dark, although phase resetting to light was comparable to wildtype. These studies provide insight into the significance of the CBP KIX domain by defining targets of CBP transcriptional co-activation in memory and the role of the CBP KIX domain in vivo on circadian rhythms.