ABSTRACT The continual emergence of SARS-CoV-2 variants of concern, in particular the newly emerged Omicron (B.1.1.529) variant, has rendered ineffective a number of previously EUA approved SARS-CoV-2 neutralizing antibody therapies. Furthermore, even those approved antibodies with neutralizing activity against Omicron are reportedly ineffective against the subset of Omicron variants that contain a R346K substitution, demonstrating the continued need for discovery and characterization of candidate therapeutic antibodies with the breadth and potency of neutralizing activity required to treat newly diagnosed COVID-19 linked to recently emerged variants of concern. Following a campaign of antibody discovery based on the vaccination of Harbour H2L2 mice with defined SARS-CoV-2 spike domains, we have characterized the activity of a large collection of Spike-binding antibodies and identified a lead neutralizing human IgG1 LALA antibody, STI-9167. STI-9167 has potent, broad-spectrum neutralizing activity against the current SARS-COV-2 variants of concern and retained activity against the Omicron and Omicron + R346K variants in both pseudotype and live virus neutralization assays. Furthermore, STI-9167 nAb administered intranasally or intravenously provided protection against weight loss and reduced virus lung titers to levels below the limit of quantitation in Omicron-infected K18-hACE2 transgenic mice. With this established activity profile, a cGMP cell line has been developed and used to produce cGMP drug product intended for use in human clinical trials.

Abstract The current COVID-19 pandemic represents a global challenge. A better understanding of the immune response against SARS-CoV-2 is key to unveil the differences in disease severity and to develop future vaccines targeting novel SARS-CoV-2 variants. Feature barcode technology combined with CITE-seq antibodies and DNA-barcoded peptide-MHC I Dextramer reagents enabled us to identify relevant SARS-CoV-2-derived epitopes and compare epitope-specific CD8 + T cell populations between mild and severe COVID-19. We identified a strong CD8 + T cell response against an S protein-derived epitope. CD8 + effector cells in severe COVID-19 displayed hyperactivation, T cell exhaustion and were missing characteristics of long-lived memory T cells. We identify A*0101 WTAGAAAYY as an immunogenic CD8 + T cell epitope with the ability to drive clonal expansion. We provide an in-depth characterization of the CD8 + T cell-mediated response to SARS-CoV-2 infection which will be relevant for the development of molecular and targeted therapies and potential adjustments of vaccination strategies.

Mice expressing IL-23 constitutively in the intestine or skin fail to grow and die prematurely. These phenotypes are associated with marked changes in the levels of circulating cytokines and with changes in the transcriptome of the pancreas and intestine. Marked changes are observed in the expression of molecules involved in digestion and absorption of carbohydrates, proteins, and lipids, resulting in a malabsorptive condition. Genetic ablation of IL-22, or one of the subunits of the IL-22R in mice expressing IL-23, restores normal growth and increases the life span of the animals. Mechanistically, IL-22 acts directly at the level of pancreatic acinar cells to decrease expression of the pancreas associated transcription factor 1a (Ptf1a), an important transcription factor controlling expression of genes encoding pancreatic enzymes, and acinar cell identity. The results indicate that dysregulated expression of IL-23 and IL-22 has severe consequences in newborns and reveal an unsuspected role for IL-22 in controlling pancreatic enzyme secretion and food absorption.