Abstract Phytochemicals of medicinal plants encompass a diverse chemical space for drug discovery. India is rich with a flora of indigenous medicinal plants that have been used for centuries in traditional Indian medicine to treat human maladies. A comprehensive online database on the phytochemistry of Indian medicinal plants will enable computational approaches towards natural product based drug discovery. In this direction, we present, IMPPAT, a manually curated database of 1742 I ndian M edicinal P lants, 9596 P hytochemicals, A nd 1124 T herapeutic uses spanning 27074 plant-phytochemical associations and 11514 plant-therapeutic associations. Notably, the curation effort led to a non-redundant in silico library of 9596 phytochemicals with standard chemical identifiers and structure information. Using cheminformatic approaches, we have computed the physicochemical, ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity) and drug-likeliness properties of the IMPPAT phytochemicals. We show that the stereochemical complexity and shape complexity of IMPPAT phytochemicals differ from libraries of commercial compounds or diversity-oriented synthesis compounds while being similar to other libraries of natural products. Within IMPPAT, we have filtered a subset of 960 potential druggable phytochemicals, of which majority have no significant similarity to existing FDA approved drugs, and thus, rendering them as good candidates for prospective drugs. IMPPAT database is openly accessible at: https://cb.imsc.res.in/imppat .

Abstract Phytochemical constituents of medicinal plants encompass a diverse space of chemical scaffolds which can be used for rational design of novel drugs. India is rich with a flora of indigenous medicinal plants that have been used for centuries in traditional Indian medicine to treat human maladies. A comprehensive online database on the phytochemistry of Indian medicinal plants will enable the application of systems biology and cheminformatic approaches towards natural product based drug discovery. In this direction, we here present, IMPPAT, a manually curated database of I ndian M edicinal P lants, P hytochemistry, A nd T herapeutics. IMPPAT contains 1742 Indian medicinal plants, 9596 phytochemicals and 1124 therapeutic uses which span across 27074 plant-phytochemical associations and 11514 plant-therapeutic associations. Notably, the curation effort led to a non-redundant in silico chemical library of 9596 phytochemicals with standard chemical identifiers and structure information. Using cheminformatic approaches, we have computed the physicochemical properties and drug-likeliness of the phytochemicals in IMPPAT which led to a filtered subset of 960 potential druggable phytochemicals. Moreover, a comparative analysis against FDA approved drugs suggests that majority of the druggable phytochemicals in IMPPAT are good candidates for novel prospective drugs as they have little or no structural similarity with existing drugs. The IMPPAT database is openly accessible at: https://www.imsc.res.in/~asamal/resources/imppat/home .

Abstract Compilation, curation, digitization and exploration of the phytochemical space of Indian medicinal plants can expedite ongoing efforts toward natural product and traditional knowledge based drug discovery. To this end, we present IMPPAT 2.0, an enhanced and expanded database, compiling manually curated information on 4010 Indian medicinal plants, 17967 phytochemicals, 1095 therapeutic uses and 1133 traditional Indian medicinal formulations. Notably, IMPPAT 2.0 compiles associations at the level of plant parts, and provides a FAIR compliant non-redundant in silico stereo-aware library of 17967 phytochemicals from Indian medicinal plants. The phytochemical library has been annotated with several useful properties to enable easier exploration of the chemical space. We also filtered a subset of 1335 drug-like phytochemicals of which majority have no similarity to existing approved drugs. Using cheminformatics, we have characterized the molecular complexity and molecular scaffold based structural diversity of the phytochemical space of Indian medicinal plants, and performed a comparative analysis with other chemical libraries. Altogether, IMPPAT is the largest phytochemical atlas of Indian medicinal plants which is accessible at: https://cb.imsc.res.in/imppat/ .

Abstract Fungi are a rich source of secondary metabolites which constitutes a valuable and diverse chemical space of natural products. Medicinal fungi have been used in traditional medicine to treat human ailments for centuries. To date, there is no devoted resource on secondary metabolites and therapeutic uses of medicinal fungi. Such a dedicated resource compiling dispersed information on medicinal fungi across published literature will facilitate ongoing efforts towards natural product based drug discovery. Here, we present the first comprehensive manually curated database on Me dicinal F ungi S econdary metabolites A nd T herapeutics (MeFSAT) that compiles information on 184 medicinal fungi, 1830 secondary metabolites and 149 therapeutics uses. Importantly, MeFSAT contains a non-redundant in silico natural product library of 1830 secondary metabolites along with information on their chemical structures, computed physicochemical properties, drug-likeness properties, predicted ADMET properties, molecular descriptors and predicted human target proteins. By comparing the physicochemical properties of secondary metabolites in MeFSAT with other small molecules collections, we find that fungal secondary metabolites have high stereochemical complexity and shape complexity similar to other natural product libraries. Based on multiple scoring schemes, we have filtered a subset of 228 drug-like secondary metabolites in MeFSAT database. By constructing and analyzing chemical similarity networks, we show that the chemical space of secondary metabolites in MeFSAT is highly diverse. The compiled information in MeFSAT database is openly accessible at: https://cb.imsc.res.in/mefsat/ .

Human well-being can be affected by exposure to several chemicals in the environment. One such group is endocrine disrupting chemicals (EDCs) that can perturb the hormonal homeostasis leading to adverse health effects. In this work, we have developed a detailed workflow to identify EDCs with supporting evidence of endocrine disruption in published experiments in humans or rodents. Thereafter, this workflow was used to manually evaluate more than 16000 published research articles and identify 686 potential EDCs with published evidence in humans or rodents. Importantly, we have compiled the observed adverse effects or endocrine-specific perturbations along with the dosage information for the potential EDCs from their supporting published experiments. Subsequently, the potential EDCs were classified based on the type of supporting evidence, their environmental source and their chemical properties. Additional compiled information for potential EDCs include their chemical structure, physicochemical properties, predicted ADMET properties and target genes. In order to enable future research based on this compiled information on potential EDCs, we have built an online knowledgebase, Database of Endocrine Disrupting Chemicals and their Toxicity profiles (DEDuCT), accessible at: https://cb.imsc.res.in/deduct/. After building this comprehensive resource, we employed a network biology approach to study the chemical space of EDCs and its potential link to the biological space of target genes of EDCs. Specifically, we have constructed two networks of EDCs using our resource based on similarity of chemical structures or target genes. Ensuing analysis of these two networks revealed that EDCs can differ both in their chemical structure and set of target genes. Though our detailed results highlight potential challenges in developing predictive models for EDCs, the compiled information in our resource will undoubtedly enable future research in the field, especially, those focussed towards mechanistic understanding of the systems-level perturbations caused by EDCs.

Fungal plant cell wall degradation processes are governed by complex regulatory mechanisms, allowing the organisms to adapt their metabolic program with high specificity to the available substrates. While the uptake of representative plant cell wall mono- and disaccharides is known to induce specific transcriptional and translational responses, the processes related to early signal reception and transduction remain largely unkown. A fast and reversible way of signal transmission are post-translational protein modifications, such as phosphorylations, which could initiate rapid adaptations of the fungal metabolism to a new condition. To elucidate how changes in the initial substrate recognition phase of Neurospora crassa affect the global phosphorylation pattern, phospho-proteomics was performed after a short (2 minutes) induction period with several plant cell wall-related mono- and disaccharides. The MS/MS-based peptide analysis revealed large-scale substrate-specific protein phosphorylation and de-phosphorylations. Using the proteins identified by MS/MS, a protein-protein-interaction (PPI) network was constructed. The variance in phosphorylation of a large number of kinases, phosphatases and transcription factors indicate the participation of many known signaling pathways, including circadian responses, two-component regulatory systems, MAP kinases as well as the cAMP-dependent and heterotrimeric G-protein pathways. Adenylate cyclase, a key component of the cAMP pathway, was identified as a potential hub for carbon source-specific differential protein interactions. In addition, four phosphorylated F-Box proteins were identified, two of which, Fbx-19 and Fbx-22, were found to be involved in carbon catabolite repression responses. Overall, these results provide unprecedented and detailed insights into a so far less well known stage of the fungal response to environmental cues and allow to better elucidate the molecular mechanisms of sensory perception and signal transduction during plant cell wall degradation.

Aspergillus fumigatus and multiple other Aspergillus species cause a wide range of lung infections, collectively termed aspergillosis. Aspergilli are ubiquitous in environment with healthy immune systems routinely eliminating inhaled conidia, however, Aspergilli can become an opportunistic pathogen in immune-compromised patients. The aspergillosis mortality rate and emergence of drug-resistance reveals an urgent need to identify novel targets. Secreted and cell membrane proteins play a critical role in fungal-host interactions and pathogenesis. Using a computational pipeline integrating data from high-throughput experiments and bioinformatic predictions, we have identified secreted and cell membrane proteins in ten Aspergillus species known to cause aspergillosis. Small secreted and effector-like proteins similar to agents of fungal-plant pathogenesis were also identified within each secretome. A comparison with humans revealed that at least 70% of Aspergillus secretomes has no sequence similarity with the human proteome. An analysis of antigenic qualities of Aspergillus proteins revealed that the secretome is significantly more antigenic than cell membrane proteins or the complete proteome. Finally, overlaying an expression dataset, four A. fumigatus proteins upregulated during infection and with available structures, were found to be structurally similar to known drug target proteins in other organisms, and were able to dock in silico with the respective drug.

ABSTRACT Type 9 secretion system (T9SS) is one of the least characterized secretion systems exclusively found in the Bacteroidetes phylum which comprise various environmental and economically relevant bacteria. While T9SS plays a central role in bacterial movement termed gliding motility, survival and pathogenicity, there is an unmet need for a comprehensive tool that predicts T9SS, gliding motility and proteins secreted via T9SS. In this study, we develop such a computational tool, Type 9 secretion system and Gliding motility Prediction (T9GPred). To build this tool, we manually curated published experimental evidence and identified mandatory components for T9SS and gliding motility prediction. We also compiled experimentally characterized proteins secreted via T9SS and determined the presence of three unique types of C-terminal domain signals, and these insights were leveraged to predict proteins secreted via T9SS. Notably, using recently published experimental evidence, we show that T9GPred has high predictive power. Thus, we used T9GPred to predict the presence of T9SS, gliding motility and associated secreted proteins across 693 completely sequenced Bacteroidetes strains. T9GPred predicted 402 strains to have T9SS, of which 327 strains are also predicted to exhibit gliding motility. Further, T9GPred also predicted putative secreted proteins for the 402 strains. In a nutshell, T9GPred is a novel computational tool for systems-level prediction of T9SS and streamlining future experimentation. The source code of the computational tool is available in our GitHub repository: https://github.com/asamallab/T9GPred . The tool and its predicted results are compiled in a web server available at: https://cb.imsc.res.in/t9gpred/ .