Abstract Resting-state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI) has shown considerable promise for improving our understanding of brain function and characterizing various mental and cognitive states in the healthy and disordered brain. However, the lack of accurate and precise estimations of comparable functional patterns across datasets, individuals, and ever-changing brain states in a way that captures both individual variation and inter-subject correspondence limits the clinical utility of rsfMRI and its application to single-subject analyses. We posit that using reliable network templates and advanced group-informed network estimation approaches to accurately and precisely obtain individualized (dynamic) networks that retain cross-subject correspondence while maintaining subject-specific information is one potential solution to overcome the aforementioned barrier when considering cross-study comparability, independence of subject-level estimates, the limited data available in single studies, and the low signal-to-noise ratio (SNR) of rsfMRI. Toward this goal, we first obtained a reliable and replicable network template. We combined rsfMRI data of over 100k individuals across private and public datasets and selected around 58k that meet quality control (QC) criteria. We then applied multi-model-order independent component analysis (ICA) and subsampling to obtain reliable canonical intrinsic connectivity networks (ICNs) across multiple spatial scales. The selected ICNs (i.e., network templates) were also successfully replicated by independently analyzing the data that did not pass the QC criteria, highlighting the robustness of our adaptive template to data quality. We next studied the feasibility of estimating the corresponding subject-specific ICNs using a multivariate-spatially constrained ICA as an example of group-informed network estimation approaches. The results highlight that several factors, including ICNs themselves, data length, and spatial resolution, play key roles in successfully estimating the ICNs at the subject level. Large-scale ICNs, in general, require less data to achieve a specific level of spatial similarity with their templates (as well as within- and between-subject spatial similarity). Moreover, increasing data length can reduce an ICN’s subject-level specificity, suggesting longer scans might not always be desirable. We also show spatial smoothing can alter results, and the positive linear relationship we observed between data length and spatial smoothness (we posit that it is at least partially due to averaging over intrinsic dynamics or individual variation) indicates the importance of considering this factor in studies such as those focused on optimizing data length. Finally, the consistency in the spatial similarity between ICNs estimated using the full-length of data and subset of it across different data lengths may suggest that the lower within-subject spatial similarity in shorter data lengths is not necessarily only defined by lower reliability in ICN estimates; rather, it can also be an indication of brain dynamics (i.e., different subsets of data may reflect different ICN dynamics), and as we increase the data length, the result approaches the average (also known as static) ICN pattern, and therefore loses its distinctiveness.

Abstract We introduce an extension of independent component analysis (ICA), called multiscale ICA (msICA), and design an approach to capture dynamic functional source interactions within and between multiple spatial scales. msICA estimates functional sources at multiple spatial scales without imposing direct constraints on the size of functional sources, overcomes the limitation of using fixed anatomical locations, and eliminates the need for model-order selection in ICA analysis. We leveraged this approach to study sex-specific and -common connectivity patterns in schizophrenia. Results show dynamic reconfiguration and interaction within and between multi-spatial scales. Sex-specific differences occur (1) within the subcortical domain, (2) between the somatomotor and cerebellum domains, and (3) between the temporal domain and several others, including the subcortical, visual, and default mode domains. Most of the sex-specific differences belong to between-spatial scale functional interactions and are associated with a dynamic state with strong functional interactions between the visual, somatomotor, and temporal domains and their anticorrelation patterns with the rest of the brain. We observed significant correlations between multi-spatial scale functional interactions and symptom scores, highlighting the importance of multiscale analyses to identify potential biomarkers for schizophrenia. As such, we recommend such analyses as an important option for future functional connectivity studies.

Schizophrenia (SZ) is a complex psychiatric disorder that is currently defined by symptomatic and behavioral, rather than biological, criteria. Neuroimaging is an appealing avenue for SZ biomarker development, as several neuroimaging-based studies comparing individuals with SZ to healthy controls (HC) have shown measurable group differences in brain structure, as well as functional brain alterations in both static and dynamic functional network connectivity (sFNC and dFNC, respectively). The recently proposed filter-banked connectivity (FBC) method extends the standard dFNC sliding-window approach to estimate FNC within an arbitrary number of distinct frequency bands. The initial implementation used a set of filters spanning the full connectivity spectral range, providing a unified approach to examine both sFNC and dFNC in a single analysis. Initial FBC results found that individuals with SZ spend more time in a less structured, more disconnected low-frequency (i.e., static) FNC state than HC, as well as preferential SZ occupancy in high-frequency connectivity states, suggesting a frequency-specific component underpinning the functional dysconnectivity observed in SZ. Building on these findings, we sought to link such frequency-specific patterns of FNC to covarying data-driven structural brain networks in the context of SZ. Specifically, we employ a multi-set canonical correlation analysis + joint independent components analysis (mCCA + jICA) data fusion framework to study the connection between grey matter volume (GMV) maps and FBC states across the full connectivity frequency spectrum. Our multimodal analysis identified two joint sources that captured co-varying patterns of frequency-specific functional connectivity and alterations in GMV with significant group differences in loading parameters between the SZ group and HC. The first joint source linked frequency-modulated connections between the subcortical and sensorimotor networks and GMV alterations in the frontal and temporal lobes, while the second joint source identified a relationship between low-frequency cerebellar-sensorimotor connectivity and structural changes in both the cerebellum and motor cortex. Together, these results show a strong connection between cortico-subcortical functional connectivity at both high and low frequencies and alterations in cortical GMV that may be relevant to the pathogenesis and pathophysiology of SZ.

ABSTRACT Most dynamic functional connectivity in fMRI data is focused on linear correlations, and to our knowledge, no study has studied whole brain explicitly nonlinear dynamic relationships within the data. While some approaches have attempted to study overall connectivity more generally using flexible models, we are particularly interested in whether the non-linear relationships, above and beyond linear, are capturing unique information. This study thus proposes an approach to assess the explicitly nonlinear dynamic functional network connectivity derived from the relationship among independent component analysis time courses. Linear relationships were removed at each time point to evaluate, typically ignored, explicitly nonlinear dFNC using normalized mutual information. Simulations showed the proposed method accurately estimated NMI over time, even within relatively short windows of data. Results on fMRI data included 151 schizophrenia patients, and 163 healthy controls showed three unique, highly structured, mostly long-range, functional states that also showed significant group differences. This analysis identifies a higher level of explicitly nonlinear dependencies in transient connectivity within the visual network in healthy controls compared to schizophrenia patients. In particular, nonlinear relationships tend to be more widespread than linear ones. We also find highly significant differences in the relative co-occurrence of linear and explicitly nonlinear states in HC and SZ, suggesting these may be an important aspect of the disorder. Overall, this work suggests that quantifying nonlinear dependencies of dynamic functional connectivity may provide a complementary and potentially valuable tool for studying brain function by exposing relevant variation that is typically ignored.

Abstract Time-resolved functional connectivity (trFC) assesses the time-resolved coupling between brain regions using functional magnetic resonance imaging (fMRI) data. This study aims to compare two techniques used to estimate trFC, to investigate their similarities and differences when applied to fMRI data. These techniques are the sliding window Pearson correlation (SWPC), an amplitude-based approach, and phase synchronization (PS), a phase-based technique. To accomplish our objective, we used resting-state fMRI data from the Human Connectome Project (HCP) with 827 subjects (repetition time: 0.7s) and the Function Biomedical Informatics Research Network (fBIRN) with 311 subjects (repetition time: 2s), which included 151 schizophrenia patients and 160 controls. Our simulations reveal distinct strengths in two connectivity methods: SWPC captures high-magnitude, low-frequency connectivity, while PS detects low-magnitude, high-frequency connectivity. Stronger correlations between SWPC and PS align with pronounced fMRI oscillations. For fMRI data, higher correlations between SWPC and PS occur with matched frequencies and smaller SWPC window sizes (∼30s), but larger windows (∼88s) sacrifice clinically relevant information. Both methods identify a schizophrenia-associated brain network state but show different patterns: SWPC highlights low anti-correlations between visual, subcortical, auditory, and sensory-motor networks, while PS shows reduced positive synchronization among these networks. In sum, our findings underscore the complementary nature of SWPC and PS, elucidating their respective strengths and limitations without implying the superiority of one over the other.

Abstract Resting-state fMRI (rs-fMRI) data are typically filtered at different frequency bins between 0.008∼0.2 Hz (varies across the literature) prior to analysis to mitigate nuisance variables (e.g., drift, motion, cardiac, and respiratory) and maximize the sensitivity to neuronal-mediated BOLD signal. However, multiple lines of evidence suggest meaningful BOLD signal may also be parsed at higher frequencies. To test this notion, a functional network connectivity (FNC) analysis based on a spatially informed independent component analysis (ICA) was performed at seven different bandpass frequency bins to examine FNC matrices across spectra. Further, eyes open (EO) vs. eyes closed (EC) resting-state acquisitions from the same participants were compared across frequency bins to examine if EO vs. EC FNC matrices and randomness estimations of FNC matrices are distinguishable at different frequencies. Results show that FNCs in higher-frequency bins display modular FNC similar to the lowest frequency bin, while r-to-z FNC and FNC-based measures indicating matrix non-randomness were highest in the 0.31-0.46 Hz range relative to all frequency bins above and below this range. As such, the FNC within this range appears to be the most temporally correlated, but the mechanisms facilitating this coherence require further analyses. Compared to EO, EC displayed greater FNC (involved in visual, cognitive control, somatomotor, and auditory domains) and randomness values at lower frequency bins, but this phenomenon flipped (EO > EC) at frequency bins greater than 0.46 Hz, particularly within visual regions. While the effect sizes range from small to large specific to frequency range and resting state (EO vs. EC), with little influence from common artifacts. These differences indicate that unique information can be derived from FNC between BOLD signals at different frequencies relative to a given restingstate acquisition and support the hypothesis meaningful BOLD signal is present at higher frequency ranges.

Abstract In neuroimaging research, understanding the intricate dynamics of brain networks over time is paramount for unraveling the complexities of brain function. One approach commonly used to explore the dynamic nature of brain networks is functional connectivity analysis. However, while functional connectivity offers valuable insights, it fails to consider the diverse timescales of coupling between different brain regions. This gap in understanding leaves a significant aspect of brain dynamics unexplored in neuroimaging research. We propose an innovative approach that delves into the dynamic coupling/connectivity timescales of brain regions relative to one another, focusing on how brain region couplings stretch or shrink over time, rather than relying solely on functional connectivity measures. Our method introduces a novel metric called “warping elasticity,” which utilizes dynamic time warping (DTW) to capture the temporal nuances of connectivity. Unlike traditional methods, our approach allows for (potentially nonlinear) dynamic compression and expansion of the time series, offering a more intricate understanding of how coupling between brain regions evolves. Through the adaptive windows employed by the DTW method, we can effectively capture transient couplings within varying connectivity timescales of brain network pairs. In extensive evaluations, our method exhibits high replicability across subjects and diverse datasets, showcasing robustness against noise. More importantly, it uncovers statistically significant distinctions between healthy control (HC) and schizophrenia (SZ) groups through the identification of warp elasticity states. These states are cluster centroids, representing the warp elasticity across subjects and time, offering a novel perspective on the dynamic nature of brain connectivity, distinct from conventional metrics focused solely on functional connectivity. For instance, controls spend more time in a warp elasticity state characterized by timescale stretching of the visual domain relative to other domains, suggesting disruptions in the visual cortex. Conversely, patients show increased time spent in a warp elasticity state with stretching timescales in higher cognitive areas relative to sensory regions, indicative of prolonged cognitive processing of sensory input. Overall, our approach presents a promising avenue for investigating the temporal dynamics of brain network interactions in functional magnetic resonance imaging (fMRI) data. By focusing on the elasticity of connectivity timescales, rather than adhering to functional connectivity metrics, we pave the way for a deeper understanding of neuropsychiatric disorders in neuroscience research.

Studying dynamic functional connectivity (dFC) has been the focus of many studies in recent years. The most commonly used estimator for dFC uses a sliding window in combination with a connectivity estimator such as Pearson correlation. Here, we propose a new approach to estimate connectivity while preserving its full frequency range and subsequently examine both static and dynamic connectivity in one unified approach. This approach which we call filter banked connectivity (FBC), implements frequency tiling directly in the connectivity domain contrary to other studies where frequency tiling is done in the activity domain. This leads to more accurate modeling, and a unified approach to capture connectivity ranging from static to highly dynamic, avoiding the need to pick a specific band as in a sliding window approach.First, we demonstrated that our proposed approach, can estimate connectivity at frequencies that sliding window approach fails. Next we evaluated the ability of the approach to identify group differences by using the FBC approach to estimate dFNC in a resting fMRI data set including schizophrenia patients (SZ, n=151) and typical controls (TC, n=163). To summarize the results, we used k-means to cluster the FBC values into different clusters. Some states showed very weak low frequency strength and as such SWPC was not well suited to capture them. Additionally, we found that SZs tend to spend more time in states exhibiting higher frequencies and engaging the default mode network and its anticorrelations with other networks compared to TCs which spent more time in lower frequency states which primarily includes strong intercorrelations within the sensorimotor domains. In summary, the proposed approach offers a novel way to estimate connectivity while unifying static and dynamic connectivity analyses and can provide additional otherwise missed information about the frequency profile of connectivity patterns.

Abstract Brain function can be modeled as the dynamic interactions between functional sources at different spatial scales, and each spatial scale can contain its functional sources with unique information, thus using a single scale may provide an incomplete view of brain function. This paper introduces a novel approach, termed “Telescopic independent component analysis (ICA),” designed to construct spatial functional hierarchies and estimate functional sources across multiple spatial scales using fMRI data. The method employs a recursive ICA strategy, leveraging information from a larger network to guide the extraction of information about smaller networks. We apply our model to study the default mode network (DMN) and evaluate the difference between healthy people and individuals with schizophrenia. We show that the telescopic ICA approach can detect the spatial hierarchy of DMN and their associated group differences between cohorts that may not be captured if we focus on a single-scale ICA. In sum, our proposed approach represents a promising new tool for studying functional sources.