Abstract The overexpression of many proteins can often have a detrimental impact on cellular growth. This expression-growth coupling leads to positive feedback - any increase of intracellular protein concentration reduces the growth rate of cell size expansion that in turn enhances the concentration via reduced dilution. We investigate how such feedback amplifies intrinsic stochasticity in gene expression to drive a skewed distribution of the protein concentration. Our results provide an exact solution to this distribution by analytically solving the Chapman-Kolmogorov equation, and we use it to quantify the enhancement of noise/skewness as a function of expression-growth coupling. This analysis has important implications for the expression of stress factors, where high levels provide protection from stress, but come at the cost of reduced cellular proliferation. Finally, we connect these analytical results to the case of an actively degraded gene product, where the degradation machinery is working close to saturation.

ABSTRACT Recent experiments suggested that sizer-like division strategy, a deviation from the adder paradigm might be produced by additional degradation events of cell division machinery molecules. We revisited single cell size data from a recently microfluidics setup using the above model. We observed that such additional degradation process, although reproduces size observations in the mean sense, it is unable to capture cell size fluctuations. We further extended recently proposed power law models to include commitment size. Our proposal is in agreement of both mean and fluctuation profiles seen in experiments. Our approach suggests further uses of noise profiles on dissecting cell size regulatory mechanisms. SIGNIFICANCE We contrast cell division models against bacteria cell size data in minimal media. Our results seems to support the idea that division starts once bacteria meet a given commitment size.

Recent studies describe bacterial division as a jump process triggered when it reaches a fixed number of stochastic discrete events at a rate depending on the cell-size. This theoretical approach enabled the computation of stochastic cell-size transient dynamics with arbitrary precision, with the possibility of being coupled to other continuous processes as gene expression. Here we synthesize most of this theory in the tool PyEcoLib, a python-based library to estimate bacterial cell size stochastic dynamics including continuous growth and division events. In this library, we include examples predicting statistical properties seen in experiments.

Abstract Exponentially growing cells regulate their size by controlling their timing of division. Since two daughter cells are born as a result of this cell splitting, cell size regulation has a direct connection with cell proliferation dynamics. Recent models found more clues about this connection by suggesting that division occurs at a size-dependent rate. In this article, we propose a framework that couples the stochastic transient dynamics of both the cell size and the number of cells in the initial expansion of a single-cell-derived colony. We describe the population from the two most common perspectives. The first is known as Single Lineage : where only one cell is followed in each colony, and the second is Population Snapshots: where all cells in different colonies are followed. At a low number of cells, we propose a third perspective; Single Colony , where one tracks only cells with a common ancestor. We observe how the statistics of these three approaches are different at low numbers and how the Single Colony perspective tends to Population Snapshots at high numbers. Analyzing colony-to-colony fluctuations in the number of cells, we report an intriguing find: the extent of fluctuations first increases with time and then decreases to approach zero at large numbers of cells. In contrast, in classical size-independent proliferation models, where cell division occurs based on a pure timing mechanism, fluctuations in cell number increase monotonically over time to approach a nonzero value. We systematically study these differences and the convergence speed using different size control strategies.

Abstract Variables of bacterial division such as size at birth, growth rate, division time, and the position of the septal ring, all vary from cell to cell. Currently, it is unknown how these random fluctuations can combine to produce a robust mechanism of homeostasis. To address this question, we studied the dynamics of the cell division process from both experimental and theoretical perspectives. Our model predicts robustness in division times as sustained oscillations in metrics of the cell size distribution, such as the mean, variability, and the cell size autocorrelation function. These oscillations do not get damped, even considering stochasticity in division timing and the cell size at the beginning of the experiment. Damping appears just after inducing stochasticity in either the septum position or the growth rate. We compare the predictions of the full model with the size dynamics of E. coli bacteria growing in minimal media using either glucose or glycerol as carbon sources. We observe that growth in poorer media increases the noise in both partitioning position and growth rate. This additional noise results in oscillations with more damping. Although intracellular noise is known as a source of phenotypic variation, our results show that it can play a similar but subtler role in maintaining population-level homeostasis by causing rapid desynchronization of cell cycles..

Abstract Growing populations of bacteria control their growth and division reaching narrow distributions of cell-sizes. In this paper we explored how different combinations of growth regimes and division mechanisms lead to different cell-size statistics in these populations. Deterministic and stochastic modeling were used to describe the size distribution of a population of cells that is observed from two different perspectives: as single cell lineages, i.e. random paths in the lineage tree, or as snapshots, at given times, of a population in which all descendants of a single ancestor cell are observed. Our time-dependent approaches allowed us to obtain both the transient dynamics and the steady state values for the main statistical moments of the cell-size distribution. Also, we established mathematical relationships among the statistics in the two considered perspectives, thus improving our knowledge of how cells control their growth and proliferation.

Abstract The timing of diverse cellular processes is based on the instant when the concentration of regulatory proteins crosses a critical threshold level. Hence, noise mechanisms inherent to these protein synthesis pathways drive statistical fluctuations in such events’ timing. How to express proteins ensuring both the threshold crossing at a prescribed time and minimal timing fluctuations? To find this optimal strategy, we formulate a model where protein molecules are synthesized in random bursts of gene activity. The burst frequency depends on the protein level creating a feedback loop, and cellular growth dilutes protein concentration between consecutive bursts. Counterintuitively, our analysis shows that positive feedback in protein production is best for minimizing variability in threshold-crossing times. We analytically predict the optimal feedback strength in terms of the dilution rate. As a corollary to our result, a no-feedback strategy emerges as the optimal strategy in the absence of dilution. We further consider other noise sources, such as randomness in either the initial condition or the threshold level, and find that in many cases, we need either strongly negative or positive feedback for precise scheduling for events.

Abstract The timing of biochemical events is often determined by the accumulation of a protein or chemical species to a critical threshold level. In a stochastic model, we define event timing as the first-passage time for the level to cross the threshold from zero or random initial conditions. This first-passage time can be modulated by implementing feedback in synthesis, that is, making the production rate an arbitrary function of the current species level. We aim to find the optimal feedback strategy that reduces the timing noise around a given mean first-passage time. Previous results have shown that while a no-feedback strategy (i.e., an independent constant production rate) is optimal in the absence of degradation and zero-molecules initial condition, a negative feedback is optimal when the process starts at random initial conditions. We show that when the species can be degraded and the synthesis rates are set to depend linearly on the number of molecules, a positive feedback strategy (the production rate increases with the level of the molecule) minimizes timing noise. However, if no constraints on the feedback are imposed, the optimal strategy involves a mixed feedback approach, which consists of an initial positive feedback followed by a sharp negative feedback (the production rate decreases with the level) near the threshold. Finally, we quantify the fundamental limits of timing noise reduction with and without feedback control when time-keeping species are subject to degradation.

Abstract Bacterial division is an inherently stochastic process. However, theoretical tools to simulate and study the stochastic transient dynamics of cell-size are scarce. Here, we present a general theoretical approach based on the Chapman-Kolmogorov formalism to describe these stochastic dynamics including continuous growth and division events as jump processes. Using this approach, we analyze the effect of different sources of noise on the dynamics of the size distribution. Oscillations in the distribution central moments were found as consequence of the discrete translation invariance of the system with period of one doubling time, these oscillations are found in both the central moments of the size distribution and the auto-correlation function and do not disappear including stochasticity on division times or size heterogeneity on the population but only after include noise in either growth rate or septum position.

Abstract What is the optimal way to harvest an ecological population sustainably is a fundamental problem in natural resource management. Here we use the framework of the stochastic logistic model which captures random birth-death of individuals to determine the optimal harvesting strategy that maximizes the integrated yield over time. Harvesting is assumed to occur at either a constant or state-dependent rate, and individuals are harvested with a certain probability whenever a harvesting event occurs. A special case of state-dependent harvesting is a threshold-based strategy, where harvesting is done when the population crosses a threshold. We use moment closure schemes to develop analytical formulas quantifying the mean and optimal yield. Moreover, as populations are susceptible to extinction at high harvesting rates, the Finite State Projection (FSP) method is used to estimate the probabilities of extinction across strategies and parameter regimes. Our results show that the threshold-based strategy is most effective in maximizing the yield as it suppresses population fluctuations and minimizes extinction events.