In most cases of sporadic colorectal cancers, tumorigenesis is a multistep process, involving genomic alterations in parallel with morphologic changes. In addition, accumulating evidence suggests that the human gut microbiome is linked to the development of colorectal cancer. Here we performed fecal metagenomic and metabolomic studies on samples from a large cohort of 616 participants who underwent colonoscopy to assess taxonomic and functional characteristics of gut microbiota and metabolites. Microbiome and metabolome shifts were apparent in cases of multiple polypoid adenomas and intramucosal carcinomas, in addition to more advanced lesions. We found two distinct patterns of microbiome elevations. First, the relative abundance of Fusobacterium nucleatum spp. was significantly (P < 0.005) elevated continuously from intramucosal carcinoma to more advanced stages. Second, Atopobium parvulum and Actinomyces odontolyticus, which co-occurred in intramucosal carcinomas, were significantly (P < 0.005) increased only in multiple polypoid adenomas and/or intramucosal carcinomas. Metabolome analyses showed that branched-chain amino acids and phenylalanine were significantly (P < 0.005) increased in intramucosal carcinomas and bile acids, including deoxycholate, were significantly (P < 0.005) elevated in multiple polypoid adenomas and/or intramucosal carcinomas. We identified metagenomic and metabolomic markers to discriminate cases of intramucosal carcinoma from the healthy controls. Our large-cohort multi-omics data indicate that shifts in the microbiome and metabolome occur from the very early stages of the development of colorectal cancer, which is of possible etiological and diagnostic importance. Colorectal cancer stages are associated with distinct microbial and metabolomic profiles that could shed light on cancer progression.

In humans, the composition of gut commensal bacteria is closely correlated with obesity. The bacteria modulate metabolites and influence host immunity. In this study, we attempted to determine whether there is a direct correlation between specific commensal bacteria and host metabolism. As mice aged, we found significantly reduced body weight and fat mass in Atg7ΔCD11c mice when compared with Atg7f/f mice. When mice shared commensal bacteria by co-housing or feces transfer experiments, body weight and fat mass were similar in both mouse groups. By pyrosequencing analysis, Bacteroides acidifaciens (BA) was significantly increased in feces of Atg7ΔCD11c mice compared with those of control Atg7f/f mice. Wild-type C57BL/6 (B6) mice fed with BA were significantly more likely to gain less weight and fat mass than mice fed with PBS. Of note, the expression level of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) was consistently increased in the adipose tissues of Atg7ΔCD11c mice, B6 mice transferred with fecal microbiota of Atg7ΔCD11c mice, and BA-fed B6 mice. Furthermore, B6 mice fed with BA showed elevated insulin levels in serum, accompanied by increased serum glucagon-like peptide-1 and decreased intestinal dipeptidyl peptidase-4. These finding suggest that BA may have potential for treatment of metabolic diseases such as diabetes and obesity.

Significance Metabolic reprogramming is one of the hallmarks of cancer. However, the underlying mechanisms that regulate cancer metabolism are poorly understood. Here we performed multiomics-based analysis of paired normal–tumor tissues from patients with colorectal cancer, which revealed that the protooncogene protein MYC regulated global metabolic reprogramming of colorectal cancer by modulating 215 metabolic reactions. Importantly, this metabolic reprogramming occurred in a manner not associated with specific gene mutations in colorectal carcinogenesis. For many years, small-molecule or biologic inhibitors of MYC have been required. Here we demonstrate that knockdown of MYC downstream pyrimidine synthesis genes contributes to the suppression of colorectal cancer cell proliferation similar to MYC, and thus pyrimidine synthesis pathways could be potential targets for colorectal cancer therapy.

Abstract Microbiome dynamics are both crucial indicators and drivers of human health, agricultural output, and industrial bio-applications. However, predicting microbiome dynamics is notoriously difficult because communities often show abrupt structural changes, such as “dysbiosis” in human microbiomes. We here integrate theoretical and empirical bases for anticipating drastic shifts of microbial communities. We monitored 48 experimental microbiomes for 110 days and observed that various community-level events, including collapse and gradual compositional changes, occurred according to a defined set of environmental conditions. We then confirmed that the abrupt community changes observed through the time-series could be described as shifts between “alternative stable states” or dynamics around complex attractors. Furthermore, collapses of microbiome structure were successfully anticipated by means of the diagnostic threshold defined with the energy landscape analysis of statistical physics or that of a stability index of nonlinear mechanics. These results indicate that abrupt microbiome events in complex microbial communities can be forecasted by extending classic ecological concepts to the scale of species-rich microbial systems.

Abstract Gut bacteria are linked to neurodegenerative diseases but the risk factors beyond microbiota composition are limited. Here we used a pre-clinical model of multiple sclerosis (MS), experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), to identify microbial risk factors. Mice with different genotypes and complex microbiotas or six combinations of a synthetic human microbiota were analysed, resulting in varying probabilities of severe neuroinflammation. However, the presence or relative abundances of suspected microbial risk factors failed to predict disease severity. Akkermansia muciniphila , often associated with MS, exhibited variable associations with EAE severity depending on the background microbiota. Significant inter-individual disease course variations were observed among mice harbouring the same microbiota. Evaluation of microbial functional characteristics and host immune responses demonstrated that the immunoglobulin A coating index of certain bacteria before disease onset is a robust individualized predictor of disease development. Our study highlights the need to consider microbial community networks and host-specific bidirectional interactions when aiming to predict severity of neuroinflammation.

Abstract Species utilizing the same resources often fail to coexist for extended periods of time. Such competitive exclusion mechanisms potentially underly microbiome dynamics, causing breakdowns of communities composed of species with similar genetic backgrounds of resource utilization. Although genes responsible for competitive exclusion among a small number of species have been investigated in pioneering studies, it remains a major challenge to integrate genomics and ecology for understanding stable coexistence in species-rich communities. Here, we show that community-scale analyses of functional gene redundancy can provide a useful platform for interpreting and predicting collapse of bacterial communities. Through 110-day time-series of experimental microbiome dynamics, we analyzed the metagenome-assembled genomes of co-occurring bacterial species. We then inferred ecological niche space based on the multivariate analysis of the genome compositions. The analysis allowed us to evaluate potential shifts in the level of niche overlap between species through time. We hypothesized that community-scale pressure of competitive exclusion could be evaluated by quantifying overlap of genetically determined resource-use profiles (metabolic pathway profiles) among coexisting species. We found that the degree of community compositional changes observed in the experimental microbiome was explained by the magnitude of gene-repertoire overlaps among bacterial species. The metagenome-based analysis of genetic potential for competitive exclusion will help us forecast major events in microbiome dynamics such as sudden community collapse (i.e., dysbiosis).