Streptococcus pneumonia evades vaccines and drugs by high levels of recombination and rapid adaptation.

Summary

Background

 In 2000, seven-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) was introduced in the USA and resulted in dramatic reductions in invasive pneumococcal disease (IPD) and moderate increases in non-PCV7 type IPD. In 2010, PCV13 replaced PCV7 in the US immunisation schedule. We aimed to assess the effect of use of PCV13 in children on IPD in children and adults in the USA. 

Methods

 We used laboratory-based and population-based data on incidence of IPD from the Active Bacterial Core surveillance (part of the Centers for Disease Control and Prevention's Emerging Infections Program) in a time-series model to compare rates of IPD before and after the introduction of PCV13. Cases of IPD between July 1, 2004, and June 30, 2013, were classified as being caused by the PCV13 serotypes against which PCV7 has no effect (PCV13 minus PCV7). In a time-series model, we used an expected outcomes approach to compare the reported incidence of IPD to that which would have been expected if PCV13 had not replaced PCV7. 

Findings

 Compared with incidence expected among children younger than 5 years if PCV7 alone had been continued, incidence of IPD overall declined by 64% (95% interval estimate [95% IE] 59–68) and IPD caused by PCV13 minus PCV7 serotypes declined by 93% (91–94), by July, 2012, to June, 2013. Among adults, incidence of IPD overall also declined by 12–32% and IPD caused by PCV13 minus PCV7 type IPD declined by 58–72%, depending on age. We estimated that over 30 000 cases of IPD and 3000 deaths were averted in the first 3 years after the introduction of PCV13. 

Interpretation

 PCV13 reduced IPD across all age groups when used routinely in children in the USA. These findings provide reassurance that, similar to PCV7, PCVs with additional serotypes can also prevent transmission to unvaccinated populations. 

Funding

 Centers for Disease Control and Prevention.

ABSTRACT The accurate diagnosis of pneumococcal disease has frequently been hampered not only by the difficulties in obtaining isolates of the organism from patient specimens but also by the misidentification of pneumococcus-like viridans group streptococci (P-LVS) as Streptococcus pneumoniae . This is especially critical when the specimen comes from the respiratory tract. In this study, three novel real-time PCR assays designed for the detection of specific sequence regions of the lytA , ply , and psaA genes were developed ( lytA -CDC, ply -CDC, and psaA , respectively). These assays showed high sensitivity (<10 copies for lytA -CDC and ply -CDC and an approximately twofold less sensitivity for psaA ). Two additional real-time PCR assays for lytA and ply described previously for pneumococcal DNA detection were also evaluated. A panel of isolates consisting of 67 S. pneumoniae isolates (44 different serotypes and 3 nonencapsulated S. pneumoniae isolates from conjunctivitis outbreaks) and 104 nonpneumococcal isolates was used. The 67 S. pneumoniae isolates were reactive in all five assays. The new real-time detection assays targeting the lytA and psaA genes were the most specific for the detection of isolates confirmed to be S. pneumoniae , with lytA -CDC showing the greatest specificity. Both ply PCRs were positive for all isolates of S. pseudopneumoniae , along with 13 other isolates of other P-LVS isolates confirmed to be non- S. pneumoniae by DNA-DNA reassociation. Thus, the use of the ply gene for the detection of pneumococci can lead to false-positive reactions in the presence of P-LVS. The five assays were applied to 15 culture-positive cerebrospinal fluid specimens with 100% sensitivity; and serum and ear fluid specimens were also evaluated. Both the lytA -CDC and psaA assays, particularly the lytA -CDC assay, have improved specificities compared with those of currently available assays and should therefore be considered the assays of choice for the detection of pneumococcal DNA, particularly when upper respiratory P-LVS might be present in the clinical specimen.

ABSTRACT The emergence of disease caused by penicillin-resistant and multidrug-resistant pneumococci has become a global concern, necessitating the identification of the epidemiological spread of such strains. The Pneumococcal Molecular Epidemiology Network was established in 1997 under the auspices of the International Union of Microbiological Societies with the aim of characterizing, standardizing, naming, and classifying antimicrobial agent-resistant pneumococcal clones. Here we describe the nomenclature for 16 pneumococcal clones that have contributed to the increase in antimicrobial resistance worldwide. Guidelines for the recognition of these clones using molecular typing procedures (pulsed-field gel electrophoresis, BOX-PCR, and multilocus sequence typing) are presented, as are the penicillin-binding profiles and macrolide resistance determinants for the 16 clones. This network can serve as a prototype for the collaboration of scientists in identifying clones of important human pathogens and as a model for the development of other networks.

BackgroundSerotype 19A invasive pneumococcal disease (IPD) increased annually in the United States after the introduction of the 7-valent conjugate vaccine (PCV7). To understand this increase, we characterized serotype 19A isolates recovered during 2005

Importance

 Invasive disease owing to group BStreptococcus(GBS) remains an important cause of illness and death among infants younger than 90 days in the United States, despite declines in early-onset disease (EOD; with onset at 0-6 days of life) that are attributed to intrapartum antibiotic prophylaxis (IAP). Maternal vaccines to prevent infant GBS disease are currently under development. 

Objective

 To describe incidence rates, case characteristics, antimicrobial resistance, and serotype distribution of EOD and late-onset disease (LOD; with onset at 7-89 days of life) in the United States from 2006 to 2015 to inform IAP guidelines and vaccine development. 

Design, Setting, and Participants

 This study used active population-based and laboratory-based surveillance for invasive GBS disease conducted through Active Bacterial Core surveillance in selected counties of 10 states across the United States. Residents of Active Bacterial Core surveillance areas who were younger than 90 days and had invasive GBS disease in 2006 to 2015 were included. Data were analyzed from December 2017 to April 2018. 

Exposures

 Group BStreptococcusisolated from a normally sterile site. 

Main Outcomes and Measures

 Early-onset disease and LOD incidence rates and associated GBS serotypes and antimicrobial resistance. 

Results

 The Active Bacterial Core surveillance program identified 1277 cases of EOD and 1387 cases of LOD. From 2006 to 2015, EOD incidence declined significantly from 0.37 to 0.23 per 1000 live births (P < .001), and LOD rates remained stable (mean, 0.31 per 1000 live births). Among the mothers of 1277 infants with EOD, 617 (48.3%) had no indications for IAP and did not receive it, and 278 (21.8%) failed to receive IAP despite having indications. Serotype data were available for 1743 of 1897 patients (91.3%) from 7 sites that collect GBS isolates. Among patients with EOD, serotypes Ia (242 [27.3%]) and III (242 [27.3%]) were most common. Among patients with LOD, serotype III was most common (481 [56.2%]), and this increased from 2006 to 2015 from 0.12 to 0.20 cases per 1000 live births (P < .001). Serotype IV caused 53 cases (6.2%) of EOD and LOD combined. The 6 most common serotypes (Ia, Ib, II, III, IV, and V) caused 881 EOD cases (99.3%) and 853 LOD cases (99.7%). No β-lactam resistance was identified; 359 isolates (20.8%) tested showed constitutive clindamycin resistance. In 2015, an estimated 840 EOD cases and 1265 LOD cases occurred nationally. 

Conclusions and Relevance

 The rates of LOD among US infants are now higher than EOD rates. Combined with addressing IAP implementation gaps, an effective vaccine covering the most common serotypes might further reduce EOD rates and help prevent LOD, for which there is no current public health intervention.

The polysaccharide capsule is essential for the pathogenicity of pneumococcus, which is responsible for millions of deaths worldwide each year. Currently available pneumococcal vaccines are designed to elicit antibodies to the capsule polysaccharides of the pneumococcal isolates commonly causing diseases, and the antibodies provide protection only against the pneumococcus expressing the vaccine-targeted capsules. Since pneumococci can produce different capsule polysaccharides and therefore reduce vaccine effectiveness, it is important to track the appearance of novel pneumococcal capsule types and how these new capsules are created. Herein, we describe a new and the 100th pneumococcal capsule type with unique chemical and serological properties. The capsule type was named 10D for its serologic similarity to 10A. Genetic studies provide strong evidence that pneumococcus created 10D capsule polysaccharide by capturing a large genetic fragment from an oral streptococcus. Such interspecies genetic exchanges could greatly increase diversity of pneumococcal capsules and complicate serotype shifts.

Invasive pneumococcal disease remains an important health priority owing to increasing disease incidence caused by pneumococci expressing non-vaccine serotypes. We previously defined 621 Global Pneumococcal Sequence Clusters (GPSCs) by analysing 20 027 pneumococcal isolates collected worldwide and from previously published genomic data. In this study, we aimed to investigate the pneumococcal lineages behind the predominant serotypes, the mechanism of serotype replacement in disease, as well as the major pneumococcal lineages contributing to invasive pneumococcal disease in the post-vaccine era and their antibiotic resistant traits.

Pneumococcal conjugate vaccines have reduced the incidence of invasive pneumococcal disease, caused by vaccine serotypes, but non-vaccine-serotypes remain a concern. We used whole genome sequencing to study pneumococcal serotype, antibiotic resistance and invasiveness, in the context of genetic background.Our dataset of 13,454 genomes, combined with four published genomic datasets, represented Africa (40%), Asia (25%), Europe (19%), North America (12%), and South America (5%). These 20,027 pneumococcal genomes were clustered into lineages using PopPUNK, and named Global Pneumococcal Sequence Clusters (GPSCs). From our dataset, we additionally derived serotype and sequence type, and predicted antibiotic sensitivity. We then measured invasiveness using odds ratios that relating prevalence in invasive pneumococcal disease to carriage.The combined collections (n = 20,027) were clustered into 621 GPSCs. Thirty-five GPSCs observed in our dataset were represented by >100 isolates, and subsequently classed as dominant-GPSCs. In 22/35 (63%) of dominant-GPSCs both non-vaccine serotypes and vaccine serotypes were observed in the years up until, and including, the first year of pneumococcal conjugate vaccine introduction. Penicillin and multidrug resistance were higher (p < .05) in a subset dominant-GPSCs (14/35, 9/35 respectively), and resistance to an increasing number of antibiotic classes was associated with increased recombination (R2 = 0.27 p < .0001). In 28/35 dominant-GPSCs, the country of isolation was a significant predictor (p < .05) of its antibiogram (mean misclassification error 0.28, SD ± 0.13). We detected increased invasiveness of six genetic backgrounds, when compared to other genetic backgrounds expressing the same serotype. Up to 1.6-fold changes in invasiveness odds ratio were observed.We define GPSCs that can be assigned to any pneumococcal genomic dataset, to aid international comparisons. Existing non-vaccine-serotypes in most GPSCs preclude the removal of these lineages by pneumococcal conjugate vaccines; leaving potential for serotype replacement. A subset of GPSCs have increased resistance, and/or serotype-independent invasiveness.

Abstract The evolutionary histories of the antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae lineages PMEN3 and PMEN9 were reconstructed using global collections of genomes. In PMEN3, one resistant clade spread worldwide, and underwent 25 serotype switches, enabling evasion of vaccine-induced immunity. In PMEN9, only 9 switches were detected, and multiple resistant lineages emerged independently and circulated locally. In Germany, PMEN9’s expansion correlated significantly with the macrolide:penicillin consumption ratio. These isolates were penicillin sensitive but macrolide resistant, through a homologous recombination that integrated Tn 1207.1 into a competence gene, preventing further diversification via transformation. Analysis of a species-wide dataset found 183 acquisitions of macrolide resistance, and multiple gains of the tetracycline-resistant transposon Tn 916 , through homologous recombination, often originating in other streptococcal species. Consequently, antibiotic selection preserves atypical recom- bination events that cause sequence divergence and structural variation throughout the S. pneumoniae chromosome. These events reveal the genetic exchanges between species normally counter-selected until perturbed by clinical interventions.