Subcortical structures, which include the basal ganglia and parts of the limbic system, have key roles in learning, motor control and emotion, but also contribute to higher-order executive functions. Prior studies have reported volumetric alterations in subcortical regions in schizophrenia. Reported results have sometimes been heterogeneous, and few large-scale investigations have been conducted. Moreover, few large-scale studies have assessed asymmetries of subcortical volumes in schizophrenia. Here, as a work completely independent of a study performed by the ENIGMA consortium, we conducted a large-scale multisite study of subcortical volumetric differences between patients with schizophrenia and controls. We also explored the laterality of subcortical regions to identify characteristic similarities and differences between them. T1-weighted images from 1680 healthy individuals and 884 patients with schizophrenia, obtained with 15 imaging protocols at 11 sites, were processed with FreeSurfer. Group differences were calculated for each protocol and meta-analyzed. Compared with controls, patients with schizophrenia demonstrated smaller bilateral hippocampus, amygdala, thalamus and accumbens volumes as well as intracranial volume, but larger bilateral caudate, putamen, pallidum and lateral ventricle volumes. We replicated the rank order of effect sizes for subcortical volumetric changes in schizophrenia reported by the ENIGMA consortium. Further, we revealed leftward asymmetry for thalamus, lateral ventricle, caudate and putamen volumes, and rightward asymmetry for amygdala and hippocampal volumes in both controls and patients with schizophrenia. Also, we demonstrated a schizophrenia-specific leftward asymmetry for pallidum volume. These findings suggest the possibility of aberrant laterality in neural pathways and connectivity patterns related to the pallidum in schizophrenia.

ABSTRACT Vertical seed dispersal toward higher or lower altitudes has been recognized as one of the critical processes for plants to escape from climate change. Studies exploring vertical seed dispersal are scarce, preventing the prediction of future vegetation dynamics. In the present study, we show that the timing of fruiting, rather than topography, determines the direction of vertical seed dispersal by mammals and birds across mountains in central Japan. We found strong uphill seed dispersal of summer fruiting cherry and weak downhill seed dispersal of summer-to-autumn fruiting cherry, irrespective of mountains and animals. The ascent or descent of animals, following the altitudinal gradients in food plant phenology in the temperate zone, was considered to be a driver of the biased seed dispersal. We found that megafauna (i.e., bears) intensively dispersed seeds vertically. The results suggest that the timing of fruiting and megafauna strongly affect whether animal-dispersed temperate plants can maintain their populations under climate change.

Abstract Importance The lack of robust neuroanatomical markers of psychosis risk has been traditionally attributed to heterogeneity. A complementary hypothesis is that variation in neuroanatomical measures in the majority of individuals at psychosis risk may be nested within the range observed in healthy individuals. Objective To quantify deviations from the normative range of neuroanatomical variation in individuals at clinical high-risk for psychosis (CHR-P) and evaluate their overlap with healthy variation and their association with positive symptoms, cognition, and conversion to a psychotic disorder. Design, Setting, and Participants Clinical, IQ and FreeSurfer-derived regional measures of cortical thickness (CT), cortical surface area (SA), and subcortical volume (SV) from 1,340 CHR-P individuals [47.09% female; mean age: 20.75 (4.74) years] and 1,237 healthy individuals [44.70% female; mean age: 22.32 (4.95) years] from 29 international sites participating in the ENIGMA Clinical High Risk for Psychosis Working Group. Main Outcomes and Measures For each regional morphometric measure, z-scores were computed that index the degree of deviation from the normative means of that measure in a healthy reference population (N=37,407). Average deviation scores (ADS) for CT, SA, SV, and globally across all measures (G) were generated by averaging the respective regional z-scores. Regression analyses were used to quantify the association of deviation scores with clinical severity and cognition and two-proportion z-tests to identify case-control differences in the proportion of individuals with infranormal (z<-1.96) or supranormal (z>1.96) scores. Results CHR-P and healthy individuals overlapped in the distributions of the observed values, regional z-scores, and all ADS vales. The proportion of CHR-P individuals with infranormal or supranormal values in any metric was low (<12%) and similar to that of healthy individuals. CHR-P individuals who converted to psychosis compared to those who did not convert had a higher percentage of infranormal values in temporal regions (5-7% vs 0.9-1.4%). In the CHR-P group, only the ADS SA showed significant but weak associations (|β|<0.09; P FDR <0.05) with positive symptoms and IQ. Conclusions and Relevance The study findings challenge the usefulness of macroscale neuromorphometric measures as diagnostic biomarkers of psychosis risk and suggest that such measures do not provide an adequate explanation for psychosis risk. Key points Question Is the risk of psychosis associated with brain morphometric changes that deviate significantly from healthy variation? Findings In this study of 1340 individuals high-risk for psychosis (CHR-P) and 1237 healthy participants, individual-level variation in macroscale neuromorphometric measures of the CHR-P group was largely nested within healthy variation and was not associated with the severity of positive psychotic symptoms or conversion to a psychotic disorder. Meaning The findings suggest the macroscale neuromorphometric measures have limited utility as diagnostic biomarkers of psychosis risk.

Abstract There is clear evidence of intergenerational transmission of life values, cognitive traits, psychiatric disorders, and even aspects of daily decision making. To investigate biological substrates of this phenomenon, brain has received increasing attention as a measurable biomarker and potential target for intervention. However, no previous study has quantitatively and comprehensively investigated the effects of intergenerational transmission on functional and structural brain networks from parents to their children. Here, by employing an unusually large cohort dataset, we show that patterns of functional and structural brain networks are preserved over a generation. We also demonstrate that several demographic and behavioural phenotypes have effects on brain similarity. Collectively, our results provide a comprehensive picture of neurobiological substrates of parent-child similarity, and demonstrate the usability of our dataset for investigating the neurobiological substrates of intergenerational transmission.

Abstract Associations between altered DNA methylation of the serotonin transporter (5-HTT)-encoding gene SLC6A4 and early life adversity, mood and anxiety disorders, and amygdala reactivity have been reported. However, few studies have examined epigenetic alterations of SLC6A4 in schizophrenia (SZ). We examined CpG sites of SLC6A4 , whose DNA methylation levels have been reported to be altered in bipolar disorder, using three independent cohorts of patients with SZ and age-matched controls. We found significant hypermethylation of a CpG site in SLC6A4 in male patients with SZ in all three cohorts. We showed that chronic administration of risperidone did not affect the DNA methylation status at this CpG site using common marmosets, and that in vitro DNA methylation at this CpG site diminished the promoter activity of SLC6A4 . We then genotyped the 5-HTT-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and investigated the relationship among 5-HTTLPR, DNA methylation, and amygdala volume using brain imaging data. We found that patients harboring low-activity 5-HTTLPR alleles showed hypermethylation and they showed a negative correlation between DNA methylation levels and left amygdala volumes. These results suggest that hypermethylation of the CpG site in SLC6A4 is involved in the pathophysiology of SZ, especially in male patients harboring low-activity 5-HTTLPR alleles.

Abstract Resting-state functional connectivity (rsFC) is increasingly used to develop biomarkers for psychiatric disorders. Despite progress, development of the reliable and practical FC biomarker remains an unmet goal, particularly one that is clinically predictive at the individual level with generalizability, robustness, and accuracy. In this study, we propose a new approach to profile each connectivity from diverse perspective, encompassing not only disorder-related differences but also disorder-unrelated variations attributed to individual difference, within-subject across-runs, imaging protocol, and scanner factors. By leveraging over 1500 runs of 10-minute resting-state data from 84 traveling-subjects across 29 sites and 900 participants of the case-control study with three psychiatric disorders, the disorder-related and disorder-unrelated FC variations were estimated for each individual FC. Using the FC profile information, we evaluated the effects of the disorder-related and disorder-unrelated variations on the output of the multi-connectivity biomarker trained with ensemble sparse classifiers and generalizable to the multicenter data. Our analysis revealed hierarchical variations in individual functional connectivity, ranging from within-subject across-run variations, individual differences, disease effects, inter-scanner discrepancies, and protocol differences, which were drastically inverted by the sparse machine-learning algorithm. We found this inversion mainly attributed to suppression of both individual difference and within-subject across-runs variations relative to the disorder-related difference by weighted-averaging of the selected FCs and ensemble computing. This comprehensive approach will provide an analytical tool to delineate future directions for developing reliable individual-level biomarkers.

Predictive coding theory suggests the brain anticipates sensory information using prior knowledge. While this theory has been extensively researched within individual sensory modalities, evidence for predictive processing across sensory modalities is limited. Here, we examine how crossmodal knowledge is represented and learned in the brain, by identifying the hierarchical networks underlying crossmodal predictions when information of one sensory modality leads to a prediction in another modality. We record electroencephalogram (EEG) during a crossmodal audiovisual local-global oddball paradigm, in which the predictability of transitions between tones and images are manipulated at both the stimulus and sequence levels. To dissect the complex predictive signals in our EEG data, we employed a model-fitting approach to untangle neural interactions across modalities and hierarchies. The model-fitting result demonstrates that audiovisual integration occurs at both the levels of individual stimulus interactions and multi-stimulus sequences. Furthermore, we identify the spatio-spectro-temporal signatures of prediction-error signals across hierarchies and modalities, and reveal that auditory and visual prediction errors are rapidly redirected to the central-parietal electrodes during learning through alpha-band interactions. Our study suggests a crossmodal predictive coding mechanism where unimodal predictions are processed by distributed brain networks to form crossmodal knowledge.