Abstract Models to study metastatic disease in rare cancers are needed to advance preclinical therapeutics and to gain insight into disease biology, especially for highly aggressive cancers with a propensity for metastatic spread. Osteosarcoma is a rare cancer with a complex genomic landscape in which outcomes for patients with metastatic disease are poor. As osteosarcoma genomes are highly heterogeneous, a large panel of models is needed to fully elucidate key aspects of disease biology and to recapitulate clinically-relevant phenotypes. We describe the development and characterization of osteosarcoma patient-derived xenografts (PDXs) and a panel of PDX-derived cell lines. Matched patient samples, PDXs, and PDX-derived cell lines were comprehensively evaluated using whole genome sequencing and RNA sequencing. PDXs and PDX-derived cell lines largely maintained the expression profiles of the patient from which they were derived despite the emergence of whole-genome duplication (WGD) in a subset of cell lines. These cell line models were heterogeneous in their metastatic capacity and their tissue tropism as observed in both intravenous and orthotopic models. As proof-of-concept study, we used one of these models to test the preclinical effectiveness of a CDK inhibitor on the growth of metastatic tumors in an orthotopic amputation model. Single-agent dinaciclib was effective at dramatically reducing the metastatic burden in this model. Graphical Abstract

ABSTRACT Pediatric hepatoblastoma (HB) is the most common primary liver cancer in infants and children. Studies of HB that focus exclusively on tumor cells demonstrate sparse somatic mutations and a common cell of origin, the hepatoblast, across patients. In contrast to the homogeneity these studies would suggest, HB tumors have a high degree of heterogeneity that can portend poor prognosis. In this study, we used single-cell genomic techniques to analyze resected human pediatric HB specimens. This study establishes that tumor heterogeneity can be defined by the relative proportions of five distinct subtypes of tumor cells. Notably, patient-derived HB spheroid cultures predict differential responses to treatment based on the transcriptomic signature of each tumor, suggesting a path forward for precision oncology for these tumors. Collectively, these results define HB tumor heterogeneity with single-cell resolution and demonstrate that patient-derived spheroids can be used to evaluate responses to chemotherapy.

Summary Non-enzymatic reactions in glycolysis lead to the accumulation of methylglyoxal (MGO), a reactive precursor to advanced glycation end-products (AGEs), which has been hypothesized to drive obesity, diabetes and aging-associated pathologies. A combination of nicotinamide, α-lipoic acid, thiamine, pyridoxamine, and piperine (Gly-Low) lowered deleterious effects of glycation by reducing MGO and MGO-derived AGE, MG-H1, in mice. Gly-Low supplementation in the diet reduced food consumption, decreased body weight, improved insulin sensitivity, and increased survival in leptin receptor-deficient ( Lepr db ) and wild-type C57B6/J mice. Transcriptional, protein, and functional analyses demonstrated that Gly-Low inhibited appetite-stimulating ghrelin signaling and enhanced the appetite-satiating mTOR pathways within the hypothalamus. Consistent with these molecular findings, Gly-Low inhibited ghrelin-mediated hunger responses. When administered as a late-life intervention, Gly-Low slowed hypothalamic aging signatures, improved glucose homeostasis and motor coordination, and increased lifespan, suggesting its potential benefits in ameliorating age-associated decline. Graphical Abstract

Abstract Medication overuse headache (MOH) is a chronic headache disorder that results from excessive use of acutely symptomatic headache medications, leading to more frequent and severe headaches. This study aims to assess the 3-month treatment outcomes in MOH patients, focusing on the types and usage of overused medications, as well as preventive treatments. This prospective cross-sectional study analyzed the treatment outcomes of 309 MOH patients from April 2020 to March 2022. Patients were advised to discontinue overused medications immediately and offered preventive treatments based on clinical judgment. Data on headache characteristics, medication use, and impact on daily life were collected at baseline and 3 months. Results showed overall significant improvements in headache-related variables in patients completing the 3-month treatment follow-up. The median number of headache days per month decreased from 15 days at baseline to 8 days after 3 months ( p < 0.001). Patients who overused multiple drug classes demonstrated increased disability levels (mean Headache Impact Test-6 score: 62 at baseline vs. 56 at 3 months, p < 0.01). Those who continued overusing medications reported more days of severe headache (mean 18 days at baseline vs. 14 days at 3 months, p < 0.05) and greater impact (mean Migraine Disability Assessment score: 35 at baseline vs. 28 after 3 months, p < 0.05) compared to the baseline. Differences in headache outcomes were evident across different preventive treatment groups, with generalized estimating equation analyses highlighting significant associations between clinical characteristics, overused medication classes, and preventive treatments. Most MOH clinical features significantly improved after 3 months of treatment. However, notable interactions were observed with certain clinical presentations, suggesting possible influences of overused medication classes, usage patterns, and preventive treatment types on MOH treatment outcomes. This study underscores the importance of individualized treatment strategies and the potential benefits of discontinuing overused medications.

Abstract Background Currently, there is a relative lack of detailed reports regarding clinical presentation and outcome of idiopathic intracranial hypertension in Asians. This study aims to describe the clinical features and treatment outcomes of Korean patients with idiopathic intracranial hypertension. Methods We prospectively recruited patients with idiopathic intracranial hypertension from one hospital and retrospectively analyzed the medical records of 11 hospitals in Korea. We collected data regarding preceding medical conditions or suspected medication exposure, headache phenotypes, other associated symptoms, detailed neuroimaging findings, treatments, and outcomes after 1–2 and 3–6 months of treatment. Results Fifty-nine (83.1% women) patients were included. The mean body mass index was 29.11 (standard deviation, 5.87) kg/m 2 ; only 27 patients (45.8%) had a body mass index of ≥ 30 kg/m 2 . Fifty-one (86.4%) patients experienced headaches, patterns of which included chronic migraine (15/51 [29.4%]), episodic migraine (8/51 [15.7%]), probable migraine (4/51 [7.8%]), chronic tension-type headache (3/51 [5.9%]), episodic tension-type headache (2/51 [3.9%]), probable tension-type headache (2/51 [3.9%]), and unclassified (17/51 [33.3%]). Medication overuse headache was diagnosed in 4/51 (7.8%) patients. After 3–6 months of treatment, the intracranial pressure normalized in 8/32 (25.0%), improved in 17/32 (53.1%), no changed in 7/32 (21.9%), and worsened in none. Over the same period, headaches remitted or significantly improved by more than 50% in 24/39 patients (61.5%), improved less than 50% in 9/39 (23.1%), and persisted or worsened in 6/39 (15.4%) patients. Conclusion Our findings suggest that the features of Asian patients with idiopathic intracranial hypertension may be atypical (i.e., less likely obese, less female predominance). A wide spectrum of headache phenotypes was observed. Medical treatment resulted in overall favorable short-term outcomes; however, the headaches did not improve in a small proportion of patients.