JF
Jessica Furtado
Author with expertise in Molecular Mechanisms of Axon Guidance
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(100% Open Access)
Cited by:
5
h-index:
5
/
i10-index:
4
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
18

Netrin-1 binding to Unc5B regulates Blood-Retina Barrier integrity

Jessica Furtado et al.Jan 21, 2023
+5
F
L
J
ABSTRACT Background The blood brain barrier (BBB) preserves neuronal function in the central nervous system (CNS) by tightly controlling metabolite exchanges with the blood. In the eye, the retina is likewise protected by the blood-retina barrier (BRB) to maintain phototransduction. We showed that the secreted guidance cue Netrin-1 regulated BBB integrity, by binding to endothelial Unc5B and regulating canonical β-catenin dependent expression of BBB gene expression Objective Here, we investigated if Netrin-1-binding to endothelial Unc5B also controlled BRB integrity, and if this process involved Norrin/β-catenin signaling, which is the major known driver of BRB development and maintenance. Methods We analyzed Tamoxifen-inducible loss- and gain-of-function alleles of Unc5B, Ntn1 and Ctnnb1 in conjunction with tracer injections and biochemical signaling studies. Results Inducible endothelial Unc5B deletion, and inducible global Ntn1 deletion in postnatal mice reduced phosphorylation of the Norrin receptor LRP5, leading to reduced β-catenin and LEF1 expression, conversion of retina endothelial cells from a barrier-competent Claudin-5+/PLVAP-state to a Claudin-5-/PLVAP+ leaky phenotype, and extravasation of injected low molecular weight tracers. Inducible Ctnnb1 gain of function rescued vascular leak in Unc5B mutants, and Ntn1 overexpression induced BRB tightening. Unc5B expression in pericytes contributed to BRB permeability, via regulation of endothelial Unc5B. Mechanistically, Netrin-1-Unc5B signaling promoted β-catenin dependent BRB signaling by enhancing phosphorylation of the Norrin receptor LRP5 via the Discs large homologue 1 (Dlg1) intracellular scaffolding protein. Conclusions The data identify Netrin1-Unc5B as novel regulators of BRB integrity, with implications for diseases associated with BRB disruption.
18
Citation2
0
Save
8

Defective flow-migration coupling causes arteriovenous malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia

Hyojin Park et al.May 6, 2021
+8
M
M
H
Abstract Background Activin receptor-like kinase 1 ( ACVRL1 , hereafter ALK1 ) is an endothelial transmembrane serine threonine kinase receptor for BMP family ligands that plays a critical role in cardiovascular development and pathology. Loss-of-function mutations in the ALK1 gene cause type 2 hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), a devastating disorder that leads to arteriovenous malformations (AVMs). Here we show that ALK1 controls endothelial cell polarization against the direction of blood flow and flow-induced endothelial migration from veins through capillaries into arterioles. Methods Using Cre lines that recombine in different subsets of arterial, capillary-venous or endothelial tip cells, we showed that capillary-venous Alk1 deletion was sufficient to induce AVM formation in the postnatal retina. Results ALK1 deletion impaired capillary-venous endothelial cell polarization against the direction of blood flow in vivo and in vitro . Mechanistically, ALK1 deficient cells exhibited increased integrin signaling interaction with VEGFR2, which enhanced downstream YAP/TAZ nuclear translocation. Pharmacological inhibition of integrin or YAP/TAZ signaling rescued flow migration coupling and prevented vascular malformations in Alk1 deficient mice. Conclusions Our study reveals ALK1 as an essential driver of flow-induced endothelial cell migration and identifies loss of flow-migration coupling as a driver of AVM formation in HHT disease. Integrin-YAP/TAZ signaling blockers are new potential targets to prevent vascular malformations in HHT patients.
8
Citation2
0
Save
1

Endothelial Unc5B controls blood-brain barrier integrity

Kevin Boyé et al.May 6, 2021
+12
J
L
K
Abstract Blood-brain barrier (BBB) integrity is critical for proper function of the central nervous system (CNS). Here, we showed that the endothelial Netrin1 receptor Unc5B controls BBB integrity by maintaining Wnt/β–catenin signaling. Inducible endothelial-specific deletion of Unc5B in adult mice led to region and size-selective BBB opening. Loss of Unc5B decreased BBB Wnt/β–catenin signaling, and β–catenin overexpression rescued Unc5B mutant BBB defects. Mechanistically, Netrin1 enhanced Unc5B interaction with the Wnt co-receptor LRP6, induced its phosphorylation and activated Wnt/β–catenin downstream signaling. Intravenous delivery of antibodies blocking Netrin1 binding to Unc5B caused a transient disruption of Wnt signaling and BBB breakdown, followed by neurovascular barrier resealing. These data identify Netrin-Unc5B signaling as a novel regulator of BBB integrity with potential therapeutic utility for CNS diseases.
1
Citation1
0
Save