Summary

 As NAD⁺ is a rate-limiting cosubstrate for the sirtuin enzymes, its modulation is emerging as a valuable tool to regulate sirtuin function and, consequently, oxidative metabolism. In line with this premise, decreased activity of PARP-1 or CD38—both NAD⁺ consumers—increases NAD⁺ bioavailability, resulting in SIRT1 activation and protection against metabolic disease. Here we evaluated whether similar effects could be achieved by increasing the supply of nicotinamide riboside (NR), a recently described natural NAD⁺ precursor with the ability to increase NAD⁺ levels, Sir2-dependent gene silencing, and replicative life span in yeast. We show that NR supplementation in mammalian cells and mouse tissues increases NAD⁺ levels and activates SIRT1 and SIRT3, culminating in enhanced oxidative metabolism and protection against high-fat diet-induced metabolic abnormalities. Consequently, our results indicate that the natural vitamin NR could be used as a nutritional supplement to ameliorate metabolic and age-related disorders characterized by defective mitochondrial function.

For cell reprogramming, context matters Differentiated cells in a culture dish can assume a new identity when manipulated to express four transcription factors. This “reprogramming” process has sparked interest because conceivably it could be harnessed as a therapeutic strategy for tissue regeneration. Mosteiro et al. used a mouse model to study the signals that promote cell reprogramming in vivo. They found that the factors that trigger reprogramming in vitro do the same in vivo; however, they also inflict cell damage. The damaged cells enter a state of senescence and begin secreting certain factors that promote reprogramming, including an inflammatory cytokine called interleukin-6. Thus, in the physiological setting, cell senescence may create a tissue context that favors reprogramming of neighboring cells. Science , this issue p. 10.1126/science.aaf4445

Telomerase confers limitless proliferative potential to most human cells through its ability to elongate telomeres, the natural ends of chromosomes, which otherwise would undergo progressive attrition and eventually compromise cell viability. However, the role of telomerase in organismal aging has remained unaddressed, in part because of the cancer-promoting activity of telomerase. To circumvent this problem, we have constitutively expressed telomerase reverse transcriptase (TERT), one of the components of telomerase, in mice engineered to be cancer resistant by means of enhanced expression of the tumor suppressors p53, p16, and p19ARF. In this context, TERT overexpression improves the fitness of epithelial barriers, particularly the skin and the intestine, and produces a systemic delay in aging accompanied by extension of the median life span. These results demonstrate that constitutive expression of Tert provides antiaging activity in the context of a mammalian organism.

Inflammaging? Blame T cells! Mitochondrial dysfunction in various tissues is a prominent characteristic of age-related deterioration, but it is unclear how mitochondrial dysfunction in particular cell types contributes to this process. Desdín-Micó et al. generated mice with T cells that were specifically deficient in a mitochondrial DNA–stabilizing protein. These animals exhibited multiple features associated with aging, including neurological, metabolic, muscular, and cardiovascular impairments. The defective T cells initiated an inflammatory program similar to that observed in older animals, a process called “inflammaging.” Blocking the cytokine tumor necrosis factor–α or administering precursors of the cofactor nicotinamide adenine dinucleotide restored many of these symptoms of senescence. These findings may potentially inform future therapies for age-associated diseases, as well as cachexia and cytokine-release syndrome. Science , this issue p. 1371

Abstract Compounds with specific cytotoxic activity in senescent cells, or senolytics, support the causal involvement of senescence in aging and offer therapeutic interventions. Here we report the identification of Cardiac Glycosides (CGs) as a family of compounds with senolytic activity. CGs, by targeting the Na+/K+ATPase pump, cause a disbalanced electrochemical gradient within the cell causing depolarization and acidification. Senescent cells present a slightly depolarized plasma membrane and higher concentrations of H+, making them more susceptible to the action of CGs. These vulnerabilities can be exploited for therapeutic purposes as evidenced by the in vivo eradication of tumors xenografted in mice after treatment with the combination of a senogenic and a senolytic drug. The senolytic effect of CGs is also effective in the elimination of senescence-induced lung fibrosis. This experimental approach allows the identification of compounds with senolytic activity that could potentially be used to develop effective treatments against age-related diseases.

Reactive oxygen species (ROS) are constantly generated by cells and ROS-derived damage contributes to ageing. Protection against oxidative damage largely relies on the reductive power of NAPDH, whose levels are mostly determined by the enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD). Here, we report a transgenic mouse model with moderate overexpression of human G6PD under its endogenous promoter. Importantly, G6PD-Tg mice have higher levels of NADPH, lower levels of ROS-derived damage, and better protection from ageing-associated functional decline, including extended median lifespan in females. The G6PD transgene has no effect on tumour development, even after combining with various tumour-prone genetic alterations. We conclude that a modest increase in G6PD activity is beneficial for healthspan through increased NADPH levels and protection from the deleterious effects of ROS.

SUMMARY Following infection, hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) support immunity by increasing the rate of innate immune cell production but the metabolic cues that guide this process are unknown. To address this question, we developed MetaFate, a method to trace the metabolic expression state and developmental fate of single cells in vivo . Using MetaFate we identified a gene expression program of metabolic enzymes and transporters that confers differences in myeloid differentiation potential in a subset of HSPCs that express CD62L. Using single-cell metabolic profiling, we confirmed that CD62L high myeloid-biased HSPCs have an increased dependency on oxidative phosphorylation and glucose metabolism. Importantly, metabolism actively regulates immune-cell production, with overexpression of the glucose-6-phosphate dehydrogenase enzyme of the pentose phosphate pathway skewing MPP output from B-lymphocytes towards the myeloid lineages, and expansion of CD62L high HSPCs occurring to support emergency myelopoiesis. Collectively, our data reveal the metabolic cues that instruct innate immune cell development, highlighting a key role for the pentose phosphate pathway. More broadly, our results show that HSPC metabolism can be manipulated to alter the cellular composition of the immune system.

Different forms of lung injury can activate senescence pathways. Senescence has been involved in chronic lung diseases, but its role in the acute phase is less known. Acute lung injury activates a large variety of pathogenetic mechanisms that can lead to respiratory insufficiency. In some cases, mechanical ventilation may help to maintain gas exchange, but positive airway pressures can cause regional overdistension of alveolar units and further damage. Here, we report that acute lung injury and alveolar overstretching activate a lung senescent program aimed to limit apoptosis. A systematic pooling of transcriptomic data from animal models of lung injury demonstrates the enrichment of a specific senescence signature. In a clinically relevant, murine model of acid aspiration and mechanical ventilation, we observed the activation of the Tp53/Cdkn1a (p21) senescence pathway, increases in senescence-associated heterochromatin foci in alveolar cells and markers of DNA damage, chromatin reorganization and changes in the nuclear envelope. Autopsy samples from lungs of critically ill patients showed the increase in senescence-associated heterochromatin foci. Cell stretch per se was also able to activate the senescence response in an ex-vivo model. Absence of Cdkn1a decreased the senescent response, but worsened lung injury by a significant increase in apoptosis. In opposite, treatment with lopinavir/ritonavir led to Cdkn1a overexpression and ameliorated cell apoptosis and lung injury. Collectively, these results suggest that acute injury promotes lung senescence. This response plays a protective role against acute lung injury in the short term, but its long-term consequences remain unexplored.