A community of researchers report the lessons learned from applying 44 algorithms to predict drug sensitivity in cancer cell lines using genomic, epigenetic and proteomic datasets Predicting the best treatment strategy from genomic information is a core goal of precision medicine. Here we focus on predicting drug response based on a cohort of genomic, epigenomic and proteomic profiling data sets measured in human breast cancer cell lines. Through a collaborative effort between the National Cancer Institute (NCI) and the Dialogue on Reverse Engineering Assessment and Methods (DREAM) project, we analyzed a total of 44 drug sensitivity prediction algorithms. The top-performing approaches modeled nonlinear relationships and incorporated biological pathway information. We found that gene expression microarrays consistently provided the best predictive power of the individual profiling data sets; however, performance was increased by including multiple, independent data sets. We discuss the innovations underlying the top-performing methodology, Bayesian multitask MKL, and we provide detailed descriptions of all methods. This study establishes benchmarks for drug sensitivity prediction and identifies approaches that can be leveraged for the development of new methods.

This study investigates the role of volatile organic compounds in systemic acquired resistance (SAR), a salicylic acid (SA)-associated, broad-spectrum immune response in systemic, healthy tissues of locally infected plants. Gas chromatography coupled to mass spectrometry analyses of SAR-related emissions of wild-type and non-SAR-signal-producing mutant plants associated SAR with monoterpene emissions. Headspace exposure of Arabidopsis thaliana to a mixture of the bicyclic monoterpenes α-pinene and β-pinene induced defense, accumulation of reactive oxygen species, and expression of SA- and SAR-related genes, including the SAR regulatory AZELAIC ACID INDUCED1 (AZI1) gene and three of its paralogs. Pinene-induced resistance was dependent on SA biosynthesis and signaling and on AZI1. Arabidopsis geranylgeranyl reductase1 mutants with reduced monoterpene biosynthesis were SAR-defective but mounted normal local resistance and methyl salicylate-induced defense responses, suggesting that monoterpenes act in parallel with SA. The volatile emissions from SAR signal-emitting plants induced defense in neighboring plants, and this was associated with the presence of α-pinene, β-pinene, and camphene in the emissions of the "sender" plants. Our data suggest that monoterpenes, particularly pinenes, promote SAR, acting through ROS and AZI1, and likely function as infochemicals in plant-to-plant signaling, thus allowing defense signal propagation between neighboring plants.

Abstract The circular RNA (circRNA) Cdr1as is conserved across mammals and highly expressed in neurons, where it directly interacts with microRNA miR-7. However, the biological function of this interaction is unknown. Here, using primary forebrain murine neurons, we demonstrate that stimulating neurons by sustained depolarization rapidly induced two-fold transcriptional up-regulation of Cdr1as and strong post-transcriptional stabilization of miR-7. Cdr1as loss caused doubling of glutamate release from stimulated synapses and increased frequency and duration of local neuronal bursts. Moreover, periodicity of neuronal networks was increased and synchronicity was impaired. Strikingly, these effects were reverted by sustained expression of miR-7 which also cleared Cdr1as molecules from neuronal projections. Consistently, without Cdr1as, transcriptomic changes caused by miR-7 overexpression were stronger (including miR-7-targets down-regulation) and enriched in secretion/synaptic plasticity pathways. Altogether, our results suggest that in forebrain neurons Cdr1as buffers miR-7 activity to control glutamatergic excitatory transmission and neuronal connectivity important for long-lasting synaptic adaptations.

Abstract Nitric oxide (NO) is a signaling molecule with multiple regulatory functions in plant physiology and stress response. Besides direct effects on the transcriptional machinery, NO can fulfill its signaling function via epigenetic mechanisms. We report that light intensity-dependent changes in NO correlate with changes in global histone acetylation (H3, H3K9 and H3K9/K14) in Arabidopsis thaliana wild-type leaves and that this correlation depends on S-nitrosoglutathione reductase and histone deacetylase 6. The activity of histone deacetylase 6 was sensitive to NO, which demonstrates that NO participates in regulation of histone acetylation. ChIP-seq and RNA-seq analyses revealed that NO is involved in the metabolic switch from growth and development to stress response. This coordinating function of NO might be of special importance in adaptation to a changing environment and could therefore be a promising starting point to mitigating the negative effects of climate change on plant productivity.

Abstract The circular RNA (circRNA) Cdr1as is conserved across mammals and highly expressed in neurons, where it directly interacts with microRNA miR-7. However, the biological function of this interaction is unknown. Here, using primary cortical murine neurons, we demonstrate that stimulating neurons by sustained depolarization rapidly induces two-fold transcriptional upregulation of Cdr1as and strong post-transcriptional stabilization of miR-7. Cdr1as loss causes doubling of glutamate release from stimulated synapses and increased frequency and duration of local neuronal bursts. Moreover, the periodicity of neuronal networks increases, and synchronicity is impaired. Strikingly, these effects are reverted by sustained expression of miR-7, which also clears Cdr1as molecules from neuronal projections. Consistently, without Cdr1as, transcriptomic changes caused by miR-7 overexpression are stronger (including miR-7-targets downregulation) and enriched in secretion/synaptic plasticity pathways. Altogether, our results suggest that in cortical neurons Cdr1as buffers miR-7 activity to control glutamatergic excitatory transmission and neuronal connectivity important for long-lasting synaptic adaptations.

Abstract Salicylic acid (SA) is a central signaling molecule in development and defense, therefore its levels are tightly controlled. One control mechanism is conjugation with sugar moieties by UDP glucosyltransferases (UGTs). In Arabidopsis, UGT76B1, UGT74F1, and UGT74F2 are known to glucosylate SA. We show that these are the main SA UGTs in leaves, since only marginal levels of SA glucosides were found in a triple loss-of-function mutant. Analyzing transcriptomes, metabolite levels, and phenotypes of a full combinatorial set of loss-of-function mutants, we resolved the mutual relationships and the individual roles of these enzymes in SA homeostasis. The strongest gene expression changes were observed for the ugt76b1 ugt74f1 double mutant, which downregulated developmental genes and most pronouncedly upregulated cell death-related genes. Among the single mutants, ugt76b1 specifically exhibited increased production of reactive oxygen species, increased resistance to infection, and early senescence. Likewise, higher-order mutations confirmed the dominant role of UGT76B1 in controlling SA levels and thereby the expression of biotic stress response genes. Both UGT74F1 and UGT74F2 affected UGT76B1 expression. However, while UGT76B1 and UGT74F1 produced SA-2- O -β-glucoside, UGT74F2 did not contribute there substantially. Instead, UGT74F2 acted independently of UGT74F1, decreasing steady-state SA levels by producing salicyloyl glucose ester. Remarkably, this did not restrict defense responses. In contrast, UGT74F1 interacted with UGT76B1 in suppressing defense responses. Nevertheless, a benzothiadiazole-triggered defense scenario induced only UGT76B1, whereas UGT74F1 was linked to controlling abiotic stress responses. All three enzymes form a network that, in concert with other UGTs, regulates expression of developmental and stress-related genes. One sentence summary The salicylic acid glucosylating enzymes of Arabidopsis leaves are crucial for salicylic acid homeostasis and combinatorially impact defense responses and developmental processes.