Dietary protein enhances satiety and promotes weight loss, but the mechanisms by which appetite is affected remain unclear. We investigated the role of gut hormones, key regulators of ingestive behavior, in mediating the satiating effects of different macronutrients. In normal-weight and obese human subjects, high-protein intake induced the greatest release of the anorectic hormone peptide YY (PYY) and the most pronounced satiety. Long-term augmentation of dietary protein in mice increased plasma PYY levels, decreased food intake, and reduced adiposity. To directly determine the role of PYY in mediating the satiating effects of protein, we generated Pyy null mice, which were selectively resistant to the satiating and weight-reducing effects of protein and developed marked obesity that was reversed by exogenous PYY treatment. Our findings suggest that modulating the release of endogenous satiety factors, such as PYY, through alteration of specific diet constituents could provide a rational therapy for obesity.

Neuropeptide Y (NPY) is one of the most abundant neuropeptides in the mammalian nervous system and exhibits a diverse range of important physiological activities, including effects on psychomotor activity, food intake, regulation of central endocrine secretion, and potent vasoactive effects on the cardiovascular system. Two major subtypes of NPY receptor (Y1 and Y2) have been defined by pharmacological criteria. We report here the molecular cloning of a cDNA sequence encoding a human NPY receptor and the corrected sequence for a rat homologue. Analysis of this sequence confirms that the receptor is a member of the G protein-coupled receptor superfamily. When expressed in Chinese hamster ovary (CHO) or human embryonic kidney (293) cells, the receptor exhibits the characteristic ligand specificity of a Y1 type of NPY receptor. In the 293 cell line, the receptor is coupled to a pertussis toxin-sensitive G protein that mediates the inhibition of cyclic AMP accumulation. In the CHO cell line, the receptor is coupled not to the inhibition of adenylate cyclase but rather to the elevation of intracellular calcium. These results demonstrate that second messenger coupling of the NPY-Y1 receptor is cell type specific, depending on the specific repertoire of G proteins and effector systems present in any cell type.

Abstract Molecular cloning techniques have recently led to the identification of a growing number of neuropeptide Y‐receptor subtypes, suggesting possible subtype‐specific involvement in different physiological processes. Here we report the first study which determines and compares the mRNA expression of all four cloned functional Y‐receptor subtypes (Y 1 , Y 2 , Y 4 and Y 5 ) in consecutive sections of the rat brain on a cellular level, using a uniform in situ hybridization technique. Our results demonstrate that Y‐receptor subtype mRNA expression is widely distributed throughout the rat brain. Interestingly, coexpression of all four Y‐receptors, at different levels, is particularly evident within the limbic system, including the hypothalamus, hippocampus, amygdala, piriform and cingulate cortices and tegmental areas, all of which are heavily involved in behaviour, emotion and homeostatic regulation. Particularly interesting is the demonstration that Y 5 ‐receptor mRNA expression always coincides with the presence of Y 1 ‐receptor mRNA (although not vice versa), possibly due to the overlapping organization and transcriptional control of their genes. However, it is also clear that several brain nuclei display preferential expression of one or a selective combination of Y‐receptor subtype mRNAs. Furthermore, it is evident that there is regionalization of expression within certain loci which express all four receptor subtype mRNAs, particularly within the paraventricular and arcuate hypothalamic nuclei. Our results suggest that some of neuropeptide Y's (NPY) effects may be mediated through one particular subtype, whereas other physiological processes might require the coordinated action of different subtypes within the same or discrete areas.

Neuropeptide Y (NPY) is a downstream modulator of leptin action, possibly at the level of the arcuate nucleus where NPY neurons are known to express both leptin receptors and Y2 receptors. In addition to the well-described role of NPY and leptin in energy balance and obesity, intracerebroventricular administration of NPY or leptin also causes bone loss. Here we show that Y2 receptor–deficient mice have a twofold increase in trabecular bone volume as well as greater trabecular number and thickness compared with control mice. We also demonstrate that central Y2 receptors are crucial for this process, since selective deletion of hypothalamic Y2 receptors in mature conditional Y2 knockout mice results in an identical increase in trabecular bone volume within 5 weeks. This hypothalamus-specific Y2 receptor deletion stimulates osteoblast activity and increases the rate of bone mineralization and formation, with no effect on osteoblast or osteoclast surface measurements. The lack of any changes in plasma total calcium, leptinemia, or hypothalamo-pituitary-corticotropic, -thyrotropic, -somatotropic, or -gonadotropic output suggests that Y2 receptors do not modulate bone formation by humoral mechanisms, and that alteration of autonomic function through hypothalamic Y2 receptors may play a key role in a major central regulatory circuit of bone formation.

ABSTRACT Nociceptor neurons play a crucial role in maintaining the body’s equilibrium by detecting and responding to potential dangers in the environment. However, this function can be detrimental during allergic reactions, since vagal nociceptors can contribute to immune cell infiltration, bronchial hypersensitivity, and mucus imbalance, in addition to causing pain and coughing. Despite this, the specific mechanisms by which nociceptors acquire pro-inflammatory characteristics during allergic reactions are not yet fully understood. In this study, we aimed to investigate the molecular profile of airway nociceptor neurons during allergic airway inflammation and identify the signals driving such reprogramming. Using retrograde tracing and lineage reporting, we identified a class of inflammatory vagal nociceptor neurons that exclusively innervate the airways. Using an ovalbumin mouse model of airway inflammation, we found that these neurons undergo significant reprogramming characterized by the upregulation of the NPY receptor Npy1r , along with Il6 . A screening of asthma-driving cytokines revealed that IL-13 drives part of this reprogramming, including Npy1r overexpression via the JAK/STAT6 pathway, while IL-1β induces IL-6 expression and release. Additionally, we observed that sympathetic neurons release NPY in the bronchoalveolar fluid of asthmatic mice, which limits the excitability of nociceptor neurons. In summary, allergic airway inflammation reprograms airway nociceptor neurons to acquire a pro-inflammatory phenotype, characterized by the release of IL-6, while a compensatory mechanism involving NPY1R limits nociceptor neurons’ activity.

SUMMARY Perturbed interactions between the intestinal microbes and host correlate with emergence of fungal virulence. Here we report a previously unknown role for peptide YY (PYY), a described endocrine molecule, as an antimicrobial peptide (AMP) expressed by gut immune epithelial Paneth Cells (PC). PC-PYY differs from other AMPs, including lysozyme, because of limited antibacterial activity, packaging in discrete secretory granules, and selective antifungal activity to virulent hyphae, but not yeast forms of Candida albicans . The latter action is through binding of cationic PC-PYY to the anionic hyphal surface, resulting in membrane disruption and killing. PC-PYY is compartmentalized to surface mucus, which optimizes activity and prevents conversion to endocrine PYY by dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV). We conclude PC-PYY is a unique AMP with selective antifungal activity that maintains gut fungal commensalism. Compromised PC-PYY action from PC dysfunction and/or mucus depletion in ileal Crohn’s disease may initiate or contribute to disease via fungal pathogenesis. Highlights ⍰ Paneth Cell PYY (PC-PYY) is an antimicrobial peptide that differs from endocrine-PYY ⍰ PC-PYY is a selective anti-fungal peptide, targeting the virulent form of C. albicans ⍰ PC-PYY is separately packaged, retained by mucus, and released by C. albicans hyphae ⍰ PC-PYY is proposed as essential for maintenance of fungal commensalism in the gut Graphical Abstract Model for Paneth cell (PC) PYY action and regulation of fungal commensalisms and potential role in the pathogenesis of ileal Crohn’s Disease (iCD) (A) In a healthy ileum, commensal yeast reside and do not stimulate PYY 1-36 release from PCs. (B) Increased virulent hyphae (purple hyphae) results in PYY 1-36 release from crypt PCs into the mucus. Hyphae are targeted by PYY 1-36 and killed (red hyphae) to manage the increased fungi community in gut. (C) In a diseased ileum such as iCD, hyphal load induces immune activation and increased inflammation through PC dysfunction (gray PCs) and decreased PYY 1-36 release or mucus depletion and PC dysfunction.

The cell bodies of postganglionic sympathetic neurons innervating the heart primarily reside in the stellate ganglion (SG), alongside neurons innervating other organs and tissues. Whether cardiac-innervating stellate ganglionic neurons (SGNs) exhibit diversity and distinction from those innervating other tissues is not known. To identify and resolve the transcriptomic profiles of SGNs innervating the heart we leveraged retrograde tracing techniques using adeno-associated virus (AAV) expressing fluorescent proteins (GFP or Td-tomato) with single cell RNA sequencing. We investigated electrophysiologic, morphologic, and physiologic roles for subsets of cardiac-specific neurons and found that three of five adrenergic SGN subtypes innervate the heart. These three subtypes stratify into two subpopulations; high (NA1a) and low (NA1b and NA1c) Npy-expressing cells, exhibit distinct morphological, neurochemical, and electrophysiologic characteristics. In physiologic studies in transgenic mouse models modulating NPY signaling, we identified differential control of cardiac responses by these two subpopulations to high and low stress states. These findings provide novel insights into the unique properties of neurons responsible for cardiac sympathetic regulation, with implications for novel strategies to target specific neuronal subtypes for sympathetic blockade in cardiac disease.