Summary The adult brain can flexibly adapt behaviors to specific life-stage demands. For example, while sexually naïve male mice are aggressive to the conspecific young, they start to provide caregiving to infants around the time when their own young are expected. How such behavioral plasticity is implemented at the level of neural connections remains poorly understood. Using viral-genetic approaches, here we establish hypothalamic oxytocin neurons as key regulators of parental caregiving behaviors of male mice. We then used rabies virus-mediated unbiased screen to identify excitatory neural connections originating from the lateral hypothalamus to the oxytocin neurons to be drastically strengthened when male mice become fathers. These connections are functionally relevant, as their activation suppresses pup-directed aggression in virgin males. These results demonstrate the life-stage associated, long-distance, and cell-type-specific plasticity of neural connections in the hypothalamus, the brain region classically assumed to be hard-wired. Highlight – OT is indispensable for parental caregiving behavior of male mice – Activation of OT neurons triggers paternal caregiving behavior in otherwise infanticidal sexually-naïve male mice partly via OT ligand – Unbiased rabies virus-mediated screening reveals enhanced connectivity originated from excitatory LHA neurons to OT neurons in fathers. – This structural plasticity can support behavioral plasticity

The sympathetic nervous system is vital in maintaining homeostasis and responding to environmental changes 1–3 . This regulation is coordinated by the spinal sympathetic preganglionic neurons (SPNs), which influence various organs both through neuronal pathways via postganglionic neurons and through endocrine processes by innervating the adrenal gland. Despite decades of research supporting the concept of selective control within this system 1,4–9 , the neural circuit organization responsible for the specificity of sympathetic outflow remains poorly understood. Notably, classical anatomical studies in rats have not revealed a definitive molecular code governing SPNs, nor have they confirmed the existence of SPNs strictly corresponding to specific output targets 1,6,10,11 . To reconcile this discrepancy, we aim to integrate recent transcriptome data of SPNs 12,13 in mice with viral-genetic toolkits 14 to map axonal projections and manipulate the functions of SPNs governing the gastrointestinal tract and adrenal gland. Here, we have identified two subtypes of SPNs in the lower thoracic spinal cord, defined at the molecular level, exhibiting non-overlapping patterns of innervation. Chemogenetic manipulations on these distinct SPN subtypes revealed selective impacts on the digestive functions in the gastrointestinal tracts or glucose metabolism mediated by the adrenal gland, respectively. This molecularly delineated parallel labeled-line organization in sympathetic outflows presents a potential avenue for selectively manipulating organ functions.

Summary Maternal behaviours, which are crucial for the survival of mammalian infants 1 , can be learned 2,3 . How the efficient acquisition of these behaviours is implemented at the neural circuitry level remains poorly understood. Although prevalent models of neural circuits for parental behaviours often assume the frontal cortical network as an integrator of infant-related sensory signals and a controller of decision-making and motivation 1,4 , these ideas have not been functionally tested. As such, detailed input/output neural circuit organizations of the frontal cortex in relation to parental behaviours remain unknown. Here we show that the orbitofrontal cortex (OFC) promotes efficient learning of maternal behaviours in virgin female mice when they are co-housed with lactating mothers. Chronic microendoscopy in freely behaving animals reveals robust representations of pup-directed anticipatory activities and ongoing sequential motions of pup retrieval that are innately sculpted and largely unaffected by learning. Through viral tracing and manipulations, we functionally identify the submedius thalamus as a prominent presynaptic partner of the OFC that shapes pup-related representations. Optogenetic inactivation of OFC reduces the pup retrieval-related activities of midbrain dopamine neurons 5,6 that promote maternal behaviours. Collectively, these findings reveal a higher-order cognitive network that connects innately formed, pup-related integrated representation to the top-down control of motivation centers, thus enabling efficient maternal behavioural learning.

Abstract The transition to parenthood brings significant changes in behavior toward offspring. For instance, in anticipation of their offspring, male mice shift from infanticidal to caregiving behaviors. While the release of oxytocin from the paraventricular hypothalamus (PVH) plays a critical role in paternal caregiving, it does not fully account for the entire behavioral shift. The specific downstream neurons and signaling mechanisms involved in this process remain obscure. Here, we demonstrate that PVH vasopressin neurons also essentially contribute to a paternal behavioral shift. This vasopressin signal is partially transmitted through oxytocin receptors (OTRs) expressed in the anterior commissure and medial nuclei of the preoptic area. These OTR-expressing neurons receive inputs from both PVH oxytocin and vasopressin neurons and are responsible for expressing paternal caregiving behaviors. Collectively, this non-canonical vasopressin-to-OTR crosstalk within specific limbic circuits acts as a pivotal regulator of paternal behavioral changes in mice. Highlights PVH vasopressin neurons are required for and can trigger paternal caregiving behaviors. Vasopressin-induced paternal behaviors are mediated in part by OTRs in the preoptic area (POA). POA OTR neurons receive inputs from both PVH oxytocin and vasopressin neurons. POA OTR neurons play a critical and facilitative role in promoting paternal caregiving behaviors.

Summary Decades of studies have revealed molecular and neural circuit bases for body weight homeostasis. Neural hormone oxytocin (OT) has received attention in this context because it is produced by neurons in the paraventricular hypothalamic nucleus (PVH), a known output center of hypothalamic regulation of appetite. OT has an anorexigenic effect, as shown in human studies, and can mediate satiety signals in rodents. However, the function of OT signaling in the physiological regulation of appetite has remained in question, because whole-body knockout (KO) of OT or OT receptor (OTR) has little effect on food intake. We herein show that acute conditional KO (cKO) of OT selectively in the adult PVH, but not in the supraoptic nucleus, markedly increases body weight and food intake, with an elevated level of plasma triglyceride and leptin. Intraperitoneal administration of OT rescues the hyperphagic phenotype of the PVH OT cKO model. Furthermore, we show that cKO of OTR selectively in the posterior hypothalamic regions, especially the arcuate hypothalamic nucleus, a primary center for appetite regulations, phenocopies hyperphagic obesity. Collectively, these data reveal that OT signaling in the arcuate nucleus suppresses excessive food intake.