SUMMARY Striatal cholinergic interneurons (CINs) respond to salient or reward prediction-related stimuli after conditioning with brief pauses in their activity, implicating them in learning and action selection. This pause is lost in animal models of Parkinson’s disease. How this signal regulates the functioning of the striatum remains an open question. To address this issue, we examined the impact of CIN firing inhibition on glutamatergic transmission between the cortex and the medium-sized spiny projection neurons expressing dopamine D1 receptors (D1 MSNs). Brief interruption of CIN activity had no effect in control condition whereas it increased glutamatergic responses in D1 MSNs after nigrostriatal dopamine denervation. This potentiation was dependent upon M4 muscarinic receptor and protein kinase A. Decreasing CIN firing by opto/chemogenetic strategies in vivo rescued long-term potentiation in some MSNs and alleviated motor learning deficits in parkinsonian mice. Taken together, our findings demonstrate that the control exerted by CINs on corticostriatal transmission and striatal-dependent motor-skill learning depends on the integrity of dopaminergic inputs.

Abstract The immediate social context at the time of drug consumption is critical at modulating it. The neurobiological substrate of such an influence is however poorly documented. The presence of a stranger peer, naïve to the drug, has been shown to reduce recreational cocaine intake in rats with similar results in human cocaine users. Here we assessed its influence in rats having previously lost their control over drug consumption. The subthalamic nucleus (STN) has been shown to play a critical role in cocaine motivation, escalation and re-escalation, as well as compulsive drug seeking. We show here that after escalation of cocaine intake, the presence of a stranger peer drastically reduced cocaine intake. The same effect was observed after both optogenetic inhibition and high-frequency stimulation of the STN in absence of a peer. We further show that the beneficial influence of social presence is mediated via the STN. One Sentence Summary The presence of a stranger peer drastically decreases cocaine intake after drug escalation, as does a subthalamic optogenetic modulation.

Prevalence and temporal dynamics of transient oscillations in the beta frequency band (15-35 Hz), referred to as beta bursts, are correlated with motor performance and tactile perception. Disturbance of these activities is a candidate mechanism for motor impairment in Parkinson's disease (PD), where the excessively long bursts correlate with symptom severity and are reduced by pharmacological and surgical treatments. To date, characterization of beta bursts in PD has been limited to the local field potentials in the subthalamic nucleus (STN) and cortical EEG. Here, we describe the changes that take place in spiking activity across the cortico-basal ganglia circuit, providing a unique insight into the network dynamics of these transient oscillations. Firstly, we demonstrate that rhythmic subthalamic spiking activity emerges at a fixed phase relationship with respect to cortical beta bursts in PD patients. Using multichannel recordings of ensembles of neurons in the 6-OHDA rat model of PD, we then dissect the beta burst dynamics across the sensorimotor cortex and several basal ganglia structures: striatum (Str), globus pallidus externus (GPe) and STN. Each subcortical structure exhibits enhanced rhythmic activity in the beta band locked to the onset of cortical beta bursts and longer cortical bursts lead to stronger subcortical rhythmicity. Crucially, enhanced subcortical rhythmic activity emerges at a fixed phase relationship with respect to the motor cortex, comparable to the relationship observed in PD patients. Striatal beta bursts terminate prior to the recruitment of those in the STN and GPe, suggesting that while they could play an important role in establishing synchrony in the beta band, they do not extensively contribute to its maintenance in other basal ganglia structures. Critically, changes in cortico-subcortical phase coupling precede the onset of a cortical beta burst, supporting the hypothesis that phase alignment across the cortico-basal ganglia network could recruit these structures into synchronous network oscillations. We provide a powerful approach that not only examines pathophysiology of PD across the motor circuit, but also offer insights that could aid in the design of novel neuromodulation strategies to manipulate the state of the motor system before pathological activities emerge.

Abstract Rational The immediate social context significantly influences alcohol consumption in humans. Recent studies have revealed that peer presence could modulate drugs use in rats. The most efficient condition to reduce cocaine intake is the presence of a stranger peer, naive to drugs. Deep brain stimulation (DBS) of the Subthalamic Nucleus (STN), which was shown to have beneficial effects on addiction to cocaine or alcohol, also modulate the protective influence of peer’s presence on cocaine use. Objectives This study aimed to: 1) explore how the presence of an alcohol-naive stranger peer affects recreational and escalated alcohol intake, and 2) assess the involvement of STN on alcohol use and in the modulation induced by the presence of an alcohol-naïve stranger peer. Methods Rats with STN DBS and control animals self-administered 10% (v/v) ethanol in presence, or absence, of an alcohol-naive stranger peer, before and after escalation of ethanol intake (observed after intermittent alcohol (20% (v/v) ethanol) access). Results Neither STN DBS nor the presence of an alcohol-naive stranger peer modulated significantly recreational alcohol intake. After the escalation procedure, STN DBS gradually reduced ethanol consumption. The presence of an alcohol-naive stranger peer increased consumption only in low drinkers, which effect was suppressed by STN DBS. Conclusions These results highlight the influence of a peer’s presence on escalated alcohol intake, and confirm the role of STN in addiction-like alcohol intake and in the social influence on drug consumption.

Abstract Human social behavior is a complex construct requiring a wide range of cognitive abilities and is critically impaired in numerous neuropsychiatric diseases. Living in complex social groups, rodents offer suitable models to elucidate neural processing of social cognition. Recently, a potential involvement of the subthalamic nucleus (STN) in rats’ social behavior has been pointed out. For example, we showed that STN lesions abolish the modulatory effect of the familiarity on the rewarding value of social stimuli, questioning the involvement of STN in peer recognition. In this study, we thus assess the effects of STN lesions and optogenetic manipulations on peer and object recognition. STN optogenetic inhibition, like lesions, impair social recognition memory, while STN optogenetic high-frequency (HF) stimulation leads to a specific alteration of social encoding memory. None of these manipulations seem to interfere with social investigation, objects recognition memory, nor social novelty preference. Finally, STN optogenetic inhibition, but neither HF-stimulation, nor lesions, leads to an alteration of the cage-mate recognition memory. Overall, these results show that physiological activity of STN is necessary for rats to show a proper social recognition memory performance and question the possible detrimental effects of STN deep brain stimulation on these processes in human patients.