Patrick Sullivan and colleagues report a multi-stage genome-wide association study for schizophrenia in a Swedish population. They identify 13 loci newly associated with schizophrenia. Schizophrenia is an idiopathic mental disorder with a heritable component and a substantial public health impact. We conducted a multi-stage genome-wide association study (GWAS) for schizophrenia beginning with a Swedish national sample (5,001 cases and 6,243 controls) followed by meta-analysis with previous schizophrenia GWAS (8,832 cases and 12,067 controls) and finally by replication of SNPs in 168 genomic regions in independent samples (7,413 cases, 19,762 controls and 581 parent-offspring trios). We identified 22 loci associated at genome-wide significance; 13 of these are new, and 1 was previously implicated in bipolar disorder. Examination of candidate genes at these loci suggests the involvement of neuronal calcium signaling. We estimate that 8,300 independent, mostly common SNPs (95% credible interval of 6,300–10,200 SNPs) contribute to risk for schizophrenia and that these collectively account for at least 32% of the variance in liability. Common genetic variation has an important role in the etiology of schizophrenia, and larger studies will allow more detailed understanding of this disorder.

Abstract Synapse diversity has been described from different perspectives, ranging from the specific neurotransmitters released, to their diverse biophysical properties and proteome profiles. However, synapse diversity at the transcriptional level has not been systematically identified across all synapse populations in the brain. To quantify postsynaptic and identify specific synaptic features of neuronal cell types we combined the SynGO (Synaptic Gene Ontology) database with single-cell RNA sequencing data of the mouse neocortex. We show that cell types can be discriminated by synaptic genes alone with the same power as all genes. The cell type discriminatory power is not equally distributed across synaptic genes as we could identify functional categories and synaptic compartments with greater cell type specific expression. Synaptic genes, and specific SynGO categories, belonged to three different types of gene modules: gradient expression over all cell types, gradient expression in selected cell types and cell class- or type-specific profiles. This data provides a deeper understanding of synapse diversity in the neocortex and identifies potential markers to selectively identify synapses from specific neuronal populations.

Summary De novo mutations in Stxbp1 are among the most prevalent causes of neurodevelopmental disorders, and lead to haploinsufficiency, cortical hyperexcitability, epilepsy and other symptoms. Given that Munc18-1, the protein encoded by Stxbp1 , is essential for both excitatory and inhibitory synaptic transmission, it is currently not understood why mutations cause hyperexcitability. We discovered that overall inhibition in canonical feedforward microcircuits is defective in a validated mouse model for Stxbp1 haploinsufficiency. However, unexpectedly, we found that inhibitory synapses were largely unaffected. Instead, excitatory synapses failed to recruit inhibitory interneurons. Modelling experiments confirmed that defects in the recruitment of inhibitory neurons in microcircuits cause hyperexcitation. Ampakines, compounds that enhance excitatory synapses, restored interneuron recruitment and prevented hyperexcitability. These findings identify deficits in excitatory synapses in microcircuits as a key underlying mechanism for cortical hyperexcitability in Stxbp1 disorder and identify compounds enhancing excitation as a direction for therapy design. Highlights - Neocortical microcircuits fail in Stxbp1 haploinsufficiency mouse models ( Stxbp1 hap ) - Microcircuit impairments leads to cortical hyperexcitability due to a lack of inhibition. - Inhibitory synapses are not severely affected in Stxbp1 hap , instead, excitatory synapses fail to recruit interneurons. - AMPAkines rescue microcircuit failure in Stxbp1 hap