Interest in understanding the extent of plastic and specifically microplastic pollution has increased on a global scale. Still one large piece of the overall puzzle currently lacks: how much plastic pollution has found its way into the deeper areas of the world’s oceans? The extent of microplastic pollution in deep-sea sediments remains poorly quantified, but this knowledge is imperative for predicting the distribution and potential impacts of global plastic pollution. We quantified microplastics in deep-sea sediments from the Great Australian Bight using an adapted density separation and dye fluorescence technique. We analyzed sediment cores from six locations ranging in ocean depths from 1,655 to 3,062 m and offshore distances ranging from 288 to 356 km from the Australian coastline. Microplastic counts ranged from 0 to 13.6 fragments g-1 dry sediment (mean of 1.26 ± 0.68; n = 51). We found higher microplastic counts than recorded in other microplastic analyses of deep-sea sediments. Sample fragments were identified as polyisoprene, polyurethane, polyester, and polypropylene. A statistical analysis detected a relationship between sediment microplastic counts and the amount of plastic floating on the ocean surface above, as well as with the angle of the seafloor slope. The number of microplastic fragments in the sediment increased as surface plastic counts increased, and as the seafloor slope angle increased. Overall, however, the microplastic counts were highly variable, with variation between sediment cores at the same location being greater than the variation across the sampling sites. Our findings of microplastics in deep-sea sediment from the Great Australian Bight contributes to understanding where some of the ‘hidden’ oceanic plastic pollution is distributed.

We attempted to train and validate a model of deep learning for the preoperative prediction of the response of patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC) undergoing transarterial chemoembolization (TACE).All computed tomography (CT) images were acquired for 562 patients from the Nan Fang Hospital (NFH), 89 patients from Zhu Hai Hospital Affiliated with Jinan University (ZHHAJU), and 138 patients from the Sun Yat-sen University Cancer Center (SYUCC). We built a predictive model from the outputs using the transfer learning techniques of a residual convolutional neural network (ResNet50). The prediction accuracy for each patch was revaluated in two independent validation cohorts.In the training set (NFH), the deep learning model had an accuracy of 84.3% and areas under curves (AUCs) of 0.97, 0.96, 0.95, and 0.96 for complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD), and progressive disease (PD), respectively. In the other two validation sets (ZHHAJU and SYUCC), the deep learning model had accuracies of 85.1% and 82.8% for CR, PR, SD, and PD. The ResNet50 model also had high AUCs for predicting the objective response of TACE therapy in patches and patients of three cohorts. Decision curve analysis (DCA) showed that the ResNet50 model had a high net benefit in the two validation cohorts.The deep learning model presented a good performance for predicting the response of TACE therapy and could help clinicians in better screening patients with HCC who can benefit from the interventional treatment.• Therapy response of TACE can be predicted by a deep learning model based on CT images. • The probability value from a trained or validation deep learning model showed significant correlation with different therapy responses. • Further improvement is necessary before clinical utilization.

Glioblastoma multiforme (GBM) remains incurable despite aggressive implementation of multimodal treatments after surgical debulking. Almost all patients with GBM relapse within a narrow margin around the initial resected lesion due to postsurgery residual glioma stem cells (GSCs). Tracking and eradicating postsurgery residual GSCs is critical for preventing postoperative relapse of this devastating disease, yet effective strategies remain elusive. Here, we report a cavity-injectable nanoporter-hydrogel superstructure that creates GSC-specific chimeric antigen receptor (CAR) macrophages/microglia (MΦs) surrounding the cavity to prevent GBM relapse. Specifically, we demonstrate that the CAR gene–laden nanoporter in the hydrogel can introduce GSC-targeted CAR genes into MΦ nuclei after intracavity delivery to generate CAR-MΦs in mouse models of GBM. These CAR-MΦs were able to seek and engulf GSCs and clear residual GSCs by stimulating an adaptive antitumor immune response in the tumor microenvironment and prevented postoperative glioma relapse by inducing long-term antitumor immunity in mice. In an orthotopic patient–derived glioblastoma humanized mouse model, the combined treatment with nanoporter-hydrogel superstructure and CD47 antibody increased the frequency of positive immune responding cells and suppressed the negative immune regulating cells, conferring a robust tumoricidal immunity surrounding the postsurgical cavity and inhibiting postoperative glioblastoma relapse. Therefore, our work establishes a locoregional treatment strategy for priming cancer stem cell–specific tumoricidal immunity with broad application in patients suffering from recurrent malignancies.

Nonalcoholic fatty liver disease, especially nonalcoholic steatohepatitis (NASH), has become a major cause of liver transplantation and liver-associated death. NASH is the hepatic manifestation of metabolic syndrome and is characterized by hepatic steatosis, inflammation, hepatocellular injury, and different degrees of fibrosis. However, there is no US Food and Drug Administration-approved medication to treat this devastating disease. Therapeutic activators of the AMP-activated protein kinase (AMPK) have been proposed as a potential treatment for metabolic diseases such as NASH. Cordycepin, a natural product isolated from the traditional Chinese medicine Cordyceps militaris, has recently emerged as a promising drug candidate for metabolic diseases.We evaluated the effects of cordycepin on lipid storage in hepatocytes, inflammation, and fibrosis development in mice with NASH. Cordycepin attenuated lipid accumulation, inflammation, and lipotoxicity in hepatocytes subjected to metabolic stress. In addition, cordycepin treatment significantly and dose-dependently decreased the elevated levels of serum aminotransferases in mice with diet-induced NASH. Furthermore, cordycepin treatment significantly reduced hepatic triglyceride accumulation, inflammatory cell infiltration, and hepatic fibrosis in mice. In vitro and in vivo mechanistic studies revealed that a key mechanism linking the protective effects of cordycepin were AMPK phosphorylation-dependent, as indicated by the finding that treatment with the AMPK inhibitor Compound C abrogated cordycepin-induced hepatoprotection in hepatocytes and mice with NASH.Cordycepin exerts significant protective effects against hepatic steatosis, inflammation, liver injury, and fibrosis in mice under metabolic stress through activation of the AMPK signaling pathway. Cordycepin might be an AMPK activator that can be used for the treatment of NASH.

ABSTRACT Understanding how genetic variants impact molecular phenotypes is a key goal of functional genomics, currently hindered by reliance on a single haploid reference genome. Here, we present the EN-TEx resource of personal epigenomes, for ∼25 tissues and >10 assays in four donors (>1500 open-access functional genomic and proteomic datasets, in total). Each dataset is mapped to a matched, diploid personal genome, which has long-read phasing and structural variants. The mappings enable us to identify >1 million loci with allele-specific behavior. These loci exhibit coordinated epigenetic activity along haplotypes and less conservation than matched, non-allele-specific loci, in a fashion broadly paralleling tissue-specificity. Surprisingly, they can be accurately modelled just based on local nucleotide-sequence context. Combining EN-TEx with existing genome annotations reveals strong associations between allele-specific and GWAS loci and enables models for transferring known eQTLs to difficult-to-profile tissues. Overall, EN-TEx provides rich data and generalizable models for more accurate personal functional genomics.

Abstract Formation of cell-extracellular matrix adhesion requires assembly of the transmembrane receptor integrins and their intracellular activators, kindlin and talin proteins in minutes. The mechanisms governing the rapid formation and dynamics of the adhesion remain enigmatic. Here, we reported that the dimerized-kindlin2 underwent phase separation with clustered-integrin in solution and on lipid bilayer. The kindlin2/integrin condensate can further enrich other components for the adhesion complex assembly. The full-length structure of kindlin2 was solved and revealed that the kindlin2 dimers can further pack with each other to form a higher oligomer. Disrupting the intermolecular interaction between the kindlin2 dimer inhibits the phase formation on 2D membrane in vitro and impaired the adhesion formation, integrin activation, and cell spreading in cultured cells. We also determined the full-length structure of kindlin2 in its monomeric conformation. Structural analysis and biochemical characterization indicate that the interdomain interaction control the monomer-dimer transition of kindlin2, providing a regulation mechanism of the kindlin2-mediated phase separation. Our findings not only provide a mechanistic explanation for the formation and dynamic regulation of the integrin-based adhesion, but also shed light on understanding of how the clustered receptors participate in assembly of the functional membrane domains via phase separation.

SUMMARY Despite extensive mapping of three-dimensional (3D) chromatin structures, the basic principles underlying genome folding remain unknown. Here, we report a fundamental role for L1 and B1 retrotransposons in shaping the macroscopic 3D genome structure. Homotypic clustering of B1 and L1 repeats in the nuclear interior or at the nuclear and nucleolar peripheries, respectively, segregates the genome into mutually exclusive nuclear compartments. This spatial segregation of L1 and B1 is conserved in mouse and human cells, and occurs dynamically during establishment of the 3D chromatin structure in early embryogenesis and the cell cycle. Depletion of L1 transcripts drastically disrupts the spatial distributions of L1- and B1-rich compartments. L1 transcripts are strongly associated with L1 DNA sequences and induce phase separation of the heterochromatin protein HP1α. Our results suggest that genomic repeats act as the blueprint of chromatin macrostructure, thus explaining the conserved higher-order structure of chromatin across mammalian cells.

Abstract Recent development of deep-learning methods has led to a breakthrough in the prediction accuracy of 3-dimensional protein structures. Extending these methods to protein pairs is expected to allow large-scale detection of protein-protein interactions and modeling protein complexes at the proteome level. We applied RoseTTAFold and AlphaFold2, two of the latest deep-learning methods for structure predictions, to analyze coevolution of human proteins residing in mitochondria, an organelle of vital importance in many cellular processes including energy production, metabolism, cell death, and antiviral response. Variations in mitochondrial proteins have been linked to a plethora of human diseases and genetic conditions. RoseTTAFold, with high computational speed, was used to predict the coevolution of about 95% of mitochondrial protein pairs. Top-ranked pairs were further subject to the modeling of the complex structures by AlphaFold2, which also produced contact probability with high precision and in many cases consistent with RoseTTAFold. Most of the top ranked pairs with high contact probability were supported by known protein-protein interactions and/or similarities to experimental structural complexes. For high-scoring pairs without experimental complex structures, our coevolution analyses and structural models shed light on the details of their interfaces, including CHCHD4-AIFM1, MTERF3-TRUB2, FMC1-ATPAF2, ECSIT-NDUFAF1 and COQ7-COQ9, among others. We also identified novel PPIs (PYURF-NDUFAF5, LYRM1-MTRF1L and COA8-COX10) for several proteins without experimentally characterized interaction partners, leading to predictions of their molecular functions and the biological processes they are involved in.

Abstract There is a need for a comprehensive and sensitive method to test for a broad range of viral pathogens in samples without any identifiable pathogen detected. Real-time PCR assays are sensitive and rapid, but their specificity limits their utility in detecting divergent agents. Shotgun high-throughput sequencing methods provide unbiased sequence identification, however, they have limited sensitivity and require complex analyses. In order to meet the need for a sensitive, high-throughput virus detection and discovery platform with good sensitivity, we combine two existing technologies, broadly-reactive consensus-degenerate pan-viral group PCR and the MiSeq sequencer (Illumina), using the Access Array (Fluidigm), a commercially-available microfluidic PCR system. Pan-viral group primers target conserved regions of virus taxonomic groups and can amplify known and potentially novel species. The Access Array employs dozens of these assays in parallel, which are then sequenced all at once on the MiSeq. In this study, we run a respiratory panel of pan-viral group PCR assays using AA-PCR-Seq. We validate the panel on a collection of representative human and animal samples, comparing it to qPCR and shotgun next-generation sequencing (NGS). AA-PCR-Seq provides a robust, straightforward method for screening large numbers of samples for virus detection and discovery.

Abstract Motivation Single-cell sequencing assay for transposase-accessible chromatin (scATAC-seq) provides new opportunities to dissect epigenomic heterogeneity and elucidate transcriptional regulatory mechanisms. However, computational modelling of scATAC-seq data is challenging due to its high dimension, extreme sparsity, complex dependencies, and high sensitivity to confounding factors from various sources. Results Here we propose a new deep generative model framework, named SAILER, for analysing scATAC-seq data. SAILER aims to learn a low-dimensional nonlinear latent representation of each cell that defines its intrinsic chromatin state, invariant to extrinsic confounding factors like read depth and batch effects. SAILER adopts the conventional encoder-decoder framework to learn the latent representation but imposes additional constraints to ensure the independence of the learned representations from the confounding factors. Experimental results on both simulated and real scATAC-seq datasets demonstrate that SAILER learns better and biologically more meaningful representations of cells than other methods. Its noise-free cell embeddings bring in significant benefits in downstream analyses: Clustering and imputation based on SAILER result in 6.9% and 18.5% improvements over existing methods, respectively. Moreover, because no matrix factorization is involved, SAILER can easily scale to process millions of cells. We implemented SAILER into a software package, freely available to all for large-scale scATAC-seq data analysis. Availability The software is publicly available at https://github.com/uci-cbcl/SAILER Contact jingz31@uci.edu and xhx@uci.edu