Abstract Recent work has argued that large-scale neural recordings are often well described by low-dimensional ‘latent’ dynamics identified using dimensionality reduction. However, the view that task-relevant variability is shared across neurons misses other types of structure underlying behavior, including stereotyped neural sequences or slowly evolving latent spaces. To address this, we introduce a new framework that simultaneously accounts for variability that is shared across neurons, trials, or time. To identify and demix these covariability classes, we develop a new unsupervised dimensionality reduction method for neural data tensors called sliceTCA. In three example datasets, including motor cortical dynamics during a classic reaching task and recent multi-region recordings from the International Brain Laboratory, we show that sliceTCA can capture more task-relevant structure in neural data using fewer components than traditional methods. Overall, our theoretical framework extends the classic view of low-dimensional population activity by incorporating additional classes of latent variables capturing higher-dimensional structure.

Locomotion in complex environments depends on the precise timing and active control of single paw movements in order to adapt steps to surface structure and coordinate paws. Such motor control crucially depends on the cerebellum. In turn, cerebellar activity is reported to reflect limb movement kinematics, but how precise action timing in complex environments is controlled by the cerebellar circuit is currently unknown. To address this question, we developed LocoReach: a new task which combines continuous and discrete aspects of motor control by requiring mice to walk on a runged treadmill, where each step involves reaching for the next rung. Over several days of learning, mice became increasingly proficient at LocoReach, so that they made fewer, longer strides with faster swings and fewer missteps. We assessed the cerebellar role during LocoReach learning through electrophysiological recordings of molecular layer interneurons (MLIs), as they are thought to control the timing and gain of the cerebellar cortical output. When analyzing behaviorally-evoked responses in MLIs, we found sharp changes in activity around paw-specific transitions from swing to stance and vice versa. While most MLIs in the left simplex were preferentially modulated by the reach endpoint of the front left paw, a large proportion of cells additionally showed activity variations related to other paws or even multiple paws. Stronger firing rate modulations reflected longer strides made over learning, consistent with previous reports highlighting the role of the intermediate cerebellum in controlling reach endpoint precision. Our results provide the first demonstration that cerebellar inhibitory signals are tuned to specific events in the step cycle which can act as a powerful mechanism for the precise control of paw placements.

We report markedly reduced working memory-related serial dependence with preserved memory accuracy in anti-NMDAR encephalitis and schizophrenia. We argue that NMDAR-related changes in cortical excitation, while quickly destabilizing persistent neural activity, cannot fully account for a reduction of memory-dependent biases. Rather, our modeling results support a disruption of a memory mechanism operating on a longer timescale, such as short-term potentiation.

Abstract Aging is accompanied by a decline of multiple cognitive capacities, including working memory: the ability to maintain information online for the flexible control of behavior. Working memory involves stimulus-selective neural activity, persisting after stimulus presentation in widely distributed cortical areas. Here, we unraveled the mechanisms of working memory in healthy older adults and patients with mild cognitive impairment (MCI), a condition associated with increased risk of developing dementia. We studied a sample of 19 older adults diagnosed with MCI and 20 older healthy controls using a combination of model-based behavioral psychophysics, neuropsychological assessment, and magnetoencephalographic (MEG) recordings of brain activity. Twenty-one younger healthy adults were studied with model-based behavioral psychophysics only. All subjects performed a visuo-spatial delayed-match-to-sample working memory task under systematic manipulation of the temporal delay and the spatial distance between successively presented sample and test stimuli. We developed a computational model of the latent dynamics underlying task behavior and fit this to individual behavior. In the model, working memory representations diffused over time, a threshold was applied to produce a match/non-match decision about sample and test locations, and occasional lapses produced random decisions. For the older participants, we related the individual model parameters to a summary measure of individual cognitive integrity obtained from a large neuropsychological test battery, as well as to cortical MEG activity during the delay interval of the working memory task. For all groups, task accuracy decreased with delay duration and sample-test distance. When sample/test distances were small, older adults exhibited larger false alarm rates than younger adults. The behavioral effects were well captured by the model, which explained the age-related differences in terms of a deterioration of the quality of working memory representations, rather than differences in task strategy (i.e., threshold parameter). Task accuracy as well as the parameters governing behavioral stochasticity (diffusion noise and lapse rate combined) were correlated with overall cognitive integrity in the MCI group, but not in the older healthy controls. Individual task accuracy and stochasticity parameters (diffusion noise and lapse rate) were also correlated with stimulus-selective cortical activity during the delay interval, as assessed by decoding of the MEG signals, corroborating their validity as markers of cortical working memory mechanisms. Our findings provide insight into the mechanistic basis of aging-related changes in working memory maintenance and reveal a link between individual working memory dynamics and cognitive integrity in MCI.

Abstract The visual system processes stimuli over a wide range of spatiotemporal scales, with individual neurons receiving input from tens of thousands of neurons whose dynamics range from milliseconds to tens of seconds. This poses a challenge to create models that both accurately capture visual computations and are mechanistically interpretable. Here we present a model of salamander retinal ganglion cell spiking responses recorded with a multielectrode array that captures natural scene responses and slow adaptive dynamics. The model consists of a three-layer convolutional neural network (CNN) modified to include local recurrent synaptic dynamics taken from a linear-nonlinear-kinetic (LNK) model [1]. We presented alternating natural scenes and uniform field white noise stimuli designed to engage slow contrast adaptation. To overcome difficulties fitting slow and fast dynamics together, we first optimized all fast spatiotemporal parameters, then separately optimized recurrent slow synaptic parameters. The resulting full model reproduces a wide range of retinal computations and is mechanistically interpretable, having internal units that correspond to retinal interneurons with biophysically modeled synapses. This model allows us to study the contribution of model units to any retinal computation, and examine how long-term adaptation changes the retinal neural code for natural scenes through selective adaptation of retinal pathways.

Persistent neuronal spiking has long been considered the mechanism underlying working memory, but recent proposals argue for alternative, 'activity-silent' substrates for memory. Using monkey and human electrophysiology, we show here that attractor dynamics that control neural spiking during mnemonic periods interact with activity-silent mechanisms in PFC. This interaction allows memory reactivation, which enhance serial biases in spatial working memory. Stimulus information was not decodable between trials, but remained present in activity-silent traces inferred from spiking synchrony in PFC. Just prior to the new stimulus, this latent trace was reignited into activity that recapitulated the previous stimulus representation. Importantly, the reactivation strength correlated with the strength of serial biases in both monkeys and humans, as predicted by a computational model integrating activity-based and activity-silent mechanisms. Finally, single-pulse TMS applied to human prefrontal cortex prior to trial start enhanced serial biases, demonstrating the causal role of prefrontal reactivations in determining working memory behavior.