Abstract Background The subgenual anterior cingulate cortex (sgACC) plays a central role in the pathophysiology of major depressive disorder (MDD), and its functional interactive profile with the left dorsal lateral prefrontal cortex (DLPFC) is associated with transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment outcomes. Nevertheless, previous research on sgACC functional connectivity (FC) in MDD has yielded inconsistent results, partly due to small sample sizes and limited statistical power. Furthermore, calculating sgACC-FC to target TMS on an individual level is challenging because of the low signal-to-noise ratio and the poor replicability of individualized functional brain images. Methods Leveraging a large multi-site cross-sectional sample (1660 MDD patients vs. 1341 healthy controls) from Phase II of the Depression Imaging REsearch ConsorTium (DIRECT), we systematically delineated case-control difference maps of sgACC-FC. Then, in a sample of 25 individuals with treatment-resistant depression who had received repetitive TMS (rTMS) treatment, we examined the relationship between case-control differences in FCs between sgACC and their specific TMS targets and treatment outcomes. Next, we tested whether the position of the group mean FC-based target (previously determined in healthy participants) differed in MDD patients. Finally, we developed a dual regression (DR) based approach to integrate group-level statistical maps with individual-level spontaneous brain activity to evaluate individualized TMS target localization in MDD. We tested this approach in a sample of 16 individuals who had received rTMS. Results We found enhanced sgACC-DLPFC FC in MDD patients. The magnitude of case-control differences in FC between sgACC and TMS targets was related to clinical improvement. We found different peak sgACC anticorrelation locations in mean FC maps of MDD patients and HCs. More effective TMS targets were closer to individualized DR-based loci than to group-level targets. Conclusion In summary, we reliably delineated MDD-related abnormalities of sgACC-FC profiles in a large independently ascertained sample and demonstrated the potential impact of such case-control differences on FC-guided localization of TMS targets. The proposed individualized approach for TMS targeting has the potential to improve TMS treatment outcome and warrants prospective clinical trials.

Abstract RIG-I signaling has been previously implicated as a driver of inflammation to the retinal pigment epithelium (RPE) during age-related macular degeneration (AMD). Double-stranded RNA (dsRNA) is known to initiate RIG-I signaling and lead to a type I interferon response. We show through shRNA knockdown that RIG-I is essential for initiating an interferon response in iPS-RPE in response to both synthetic dsRNA-mimetic 3p-hpRNA and the double-stranded retrotransposable element Alu . Analysis of human tissue from patients suffering from AMD show accumulation of dsRNA, peaking at the geographic atrophy (GA) stage. Using a new murine model of 3p-hpRNA subretinal challenge to RPE cells, we confirmed that accumulation of dsRNA initiates a type I interferon response, as well as RPE and photoreceptor degeneration. Although RPE response to synthetic dsRNA was acute, extensive leukocyte migration was observed. The results from this study verify the importance of RIG-I signaling in regulating inflammation in the subretinal space and implicates dsRNA accumulation as a driver of AMD pathogenesis.

Objective Celiac disease (CD) is an immune-mediated disease characterized by small intestinal inflammation. CD is associated with HLA-DQ2 and HLA-DQ8 haplotypes, however, genetics alone cannot explain the increasing incidence rates. The main goal of this study was to determine the role of the gut microbiota in CD pathogenesis in the first five years of life.Design We conducted a longitudinal study focusing on three developmental phases of the gut microbiota (ages 1, 2.5 and 5 years). The fecal samples were obtained from 16 children who developed CD and 16 matched controls. We used 16S sequencing combined with functional analysis, flow cytometry, immunoglobulin A (IgA) sequencing (IgA-seq), and plasma metabolomics to determine a microbial link to CD pathogenesis.Results We identified a distinct gut microbiota composition in CD progressors (CDP, children who developed CD during or after their gut microbiota were sampled) in each developmental phase. Pathogenesis and inflammation-related microbial pathways were enriched in CDP. Moreover, they had significantly more IgA coated bacteria and the IgA targets were significantly different compared to controls. Proinflammatory and pathogenesis-related metabolic pathways were enriched in CDP. Further, we identified inflammatory metabolites, particularly microbiota-derived taurodeoxycholic acid (TDCA) as increased in CDP.Conclusion Our study defines an inflammatory gut microbiota for the CDP including its composition, function, IgA response and related plasma metabolites. The inflammatory nature of CD gut microbiota during development is potentially related to the onset of the disease. Targeting inflammatory bacteria in this critical window could affect the pathogenesis and prognosis of CD.What is already known on this subject? What are the new findings? How might it impact clinical practice in the foreseeable future?

ABSTRACT Type 1 Diabetes (T1D) is an autoimmune disease characterized by the destruction of pancreatic β-cells. One of the earliest aspects of this process is development of autoantibodies and T-cells directed at an epitope in the B-chain of insulin (insB:9-23). Analysis of microbial protein sequences with homology to insB:9-23 sequence revealed 17 peptides showing >50% identity to insB:9-23. Of these, one peptide, found in the normal human gut commensal Parabacteroides distasonis , activated both human T cell clones from T1D patients and T-cell hybridomas from non-obese diabetic (NOD) mice specific to insB:9-23. Immunization of NOD mice with P. distasonis insB:9-23 peptide mimic or insB:9-23 peptide verified immune cross-reactivity. Colonization of female NOD mice with P. distasonis accelerated the development of T1D, increasing macrophages, dendritic cells and destructive CD8+ T-cells, while decreasing FoxP3+ regulatory T-cells. Western blot analysis identified P. distasonis reacting antibodies in sera of NOD mice colonized with P. distasonis and human T1D patients. Furthermore, adoptive transfer of splenocytes from P. distasonis treated mice to NOD/SCID mice enhanced disease phenotype in the recipients. Finally, analysis of human infant gut microbiome data revealed that exposure of infants to P. distasonis may modulate disease pathogenesis. Taken together, these data demonstrate the potential role for an insB:9-23-mimimetic peptide from gut microbiota as a molecular trigger or modifier of T1D pathogenesis. SIGNIFICANCE STATEMENT In Type 1 diabetes (T1D), immune cells destroy pancreatic β-cells. The trigger of this response, however, is unknown. Some sequences (epitopes) in the insulin molecule form a major target for this autoimmune response. We have identified a sequence in a human gut bacterium that can mimetic this insulin epitope. Immune cells specific to insulin cross-react with this bacterial mimetic. Further, this bacterium can accelerate diabetes onset in a mouse model of T1D, inducing destructive and decreasing protective immune cells. We found this mimetic in the gut of children developing T1D. Furthermore, T1D patients have a stronger immune response to this bacterium compared to healthy individuals. Taken together, this bacterial mimetic in human gut has the potential to trigger/modify T1D onset.

Abstract Objectives Mesenchymal stem cells (MSCs) play important roles in multiple myeloma (MM) pathogenesis. Previous studies have discovered a group of MM-associated potential biomarkers in MSCs derived from bone marrow (BM-MSCs). However, no study of the bioinformatics analysis was conducted to explore the key genes and pathways of MSCs derived from adipose (AD-MSCs) in MM. The aim of this study was to screen potential biomarkers or therapeutic targets of AD-MSCs and BM-MSCs in MM. Methods The gene expression profiles of AD-MSCs (GSE133346) and BM-MSCs (GSE36474) were downloaded from Gene Expression Omnibus (GEO) database. Gene Oncology (GO) enrichment, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway analysis and protein-protein interaction (PPI) network of differentially expressed genes (DEGs) were performed. Results A total of 456 common downregulated DEGs in two datasets were identified and the remaining DEGs in GSE133346 were further identified as specific DEGs of AD-MSCs. Furthermore, a PPI network of common downregulated DEGs was constructed and seven hub genes were identified. Importantly, cell cycle was the most significantly enrichment pathway both in AD-MSCs and BM-MSCs from MM patients. Conclusion We identified key genes and pathways closely related with MM progression, which may act as potential biomarkers or therapeutic targets of MM.