ABSTRACT Detecting cancer signals in cell-free DNA (cfDNA) high-throughput sequencing data is emerging as a novel non-invasive cancer detection method. Due to the high cost of sequencing, it is crucial to make robust and precise prediction with low-depth cfDNA sequencing data. Here we propose a novel approach named DISMIR, which can provide ultrasensitive and robust cancer detection by integrating DNA sequence and methylation information in plasma cfDNA whole genome bisulfite sequencing (WGBS) data. DISMIR introduces a new feature termed as “ switching region ” to define cancer-specific differentially methylated regions, which can enrich the cancer-related signal at read-resolution. DISMIR applies a deep learning model to predict the source of every single read based on its DNA sequence and methylation state, and then predicts the risk that the plasma donor is suffering from cancer. DISMIR exhibited high accuracy and robustness on hepatocellular carcinoma detection by plasma cfDNA WGBS data even at ultra-low sequencing depths. Analysis showed that DISMIR tends to be insensitive to alterations of single CpG sites’ methylation states, which suggests DISMIR could resist to technical noise of WGBS. All these results showed DISMIR with the potential to be a precise and robust method for low-cost early cancer detection.

Abstract Background The subgenual anterior cingulate cortex (sgACC) plays a central role in the pathophysiology of major depressive disorder (MDD), and its functional interactive profile with the left dorsal lateral prefrontal cortex (DLPFC) is associated with transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment outcomes. Nevertheless, previous research on sgACC functional connectivity (FC) in MDD has yielded inconsistent results, partly due to small sample sizes and limited statistical power. Furthermore, calculating sgACC-FC to target TMS on an individual level is challenging because of the low signal-to-noise ratio and the poor replicability of individualized functional brain images. Methods Leveraging a large multi-site cross-sectional sample (1660 MDD patients vs. 1341 healthy controls) from Phase II of the Depression Imaging REsearch ConsorTium (DIRECT), we systematically delineated case-control difference maps of sgACC-FC. Then, in a sample of 25 individuals with treatment-resistant depression who had received repetitive TMS (rTMS) treatment, we examined the relationship between case-control differences in FCs between sgACC and their specific TMS targets and treatment outcomes. Next, we tested whether the position of the group mean FC-based target (previously determined in healthy participants) differed in MDD patients. Finally, we developed a dual regression (DR) based approach to integrate group-level statistical maps with individual-level spontaneous brain activity to evaluate individualized TMS target localization in MDD. We tested this approach in a sample of 16 individuals who had received rTMS. Results We found enhanced sgACC-DLPFC FC in MDD patients. The magnitude of case-control differences in FC between sgACC and TMS targets was related to clinical improvement. We found different peak sgACC anticorrelation locations in mean FC maps of MDD patients and HCs. More effective TMS targets were closer to individualized DR-based loci than to group-level targets. Conclusion In summary, we reliably delineated MDD-related abnormalities of sgACC-FC profiles in a large independently ascertained sample and demonstrated the potential impact of such case-control differences on FC-guided localization of TMS targets. The proposed individualized approach for TMS targeting has the potential to improve TMS treatment outcome and warrants prospective clinical trials.

Abstract Despite depression being a leading cause of global disability, neuroimaging studies have struggled to identify replicable neural correlates of depression or explain limited variance. This challenge may, in part, stem from the intertwined state (current symptoms; variable) and trait (general propensity; stable) experiences of depression. Here, we sought to disentangle state from trait experiences of depression by leveraging a longitudinal cohort and stratifying individuals into four groups: those in remission (‘trait depression group’), those with large longitudinal severity changes in depression symptomatology (‘state depression group’), and their respective matched control groups (total analytic n=1,030). We hypothesized that spatial network organization would be linked to trait depression due to its temporal stability, whereas functional connectivity between networks would be more sensitive to state-dependent depression symptoms due to its capacity to fluctuate. We identified 15 large-scale probabilistic functional networks from resting-state fMRI data and performed group comparisons on the amplitude, connectivity, and spatial overlap between these networks, using matched control participants as reference. Our findings revealed higher amplitude in visual networks for the trait depression group at the time of remission, in contrast to controls. This observation may suggest altered visual processing in individuals predisposed to developing depression over time. No significant group differences were observed in any other network measures for the trait-control comparison, nor in any measures for the state-control comparison. These results underscore the overlooked contribution of visual networks to the psychopathology of depression and provide evidence for distinct neural correlates between state and trait experiences of depression.

Abstract Links between cognitive deficits and psychiatric disorders have been studied predominantly at the group level, leaving unique individual characteristics largely elusive. Here, we applied normative modeling to UK Biobank data (N=18,634) and estimated the individual-level interplay of large-scale brain networks over time (i.e., dynamic brain state) as a function of general cognitive ability. Abnormality in such brain states was linked to individual variation in mental health. Specifically, brain state measures including fractional occupancy that indicates the brain state probability over time were estimated using a Hidden Markov Model, followed by a Gaussian process regression to estimate the normative range of these brain state measures from general cognitive ability. Abnormality scores per participant were quantified to represent the degree of deviations relative to the estimated population norm. We found significant associations between the abnormality scores of several brain states and individuals’ overall mental health. Our findings suggest potential impact of mental health on dynamic brain states that subserve cognitive functions and shed light on the relevant brain mechanisms underlying cognitive deficits in mental illness.

Abstract COVID-19 remains a significant international public health concern. Yet, the mechanisms through which symptomatology emerges remain poorly understood. While SARS-CoV-2 infection may induce prolonged inflammation within the central nervous system, the evidence primarily stems from limited small-scale case investigations. To address this gap, our study capitalized on longitudinal UK Biobank neuroimaging data acquired prior to and following COVID-19 testing (N=416 including n=224 COVID-19 cases; M age =58.6). Putative neuroinflammation was assessed in gray matter structures and white matter tracts using non-invasive Diffusion Basis Spectrum Imaging (DBSI), which estimates inflammation-related cellularity (DBSI-restricted fraction; DBSI-RF) and vasogenic edema (DBSI-hindered fraction; DBSI-HF).We hypothesized that COVID-19 case status would be associated with increases in DBSI markers after accounting for potential confound (age, sex, race, body mass index, smoking frequency, and data acquisition interval) and multiple testing. COVID-19 case status was not significantly associated with DBSI-RF (|β|’s<0.28, p FDR >0.05), but with greater DBSI-HF in left pre- and post-central gyri and right middle frontal gyrus (β’s>0.3, all p FDR =0.03). Intriguingly, the brain areas exhibiting increased putative vasogenic edema had previously been linked to COVID-19-related functional and structural alterations, whereas brain regions displaying subtle differences in cellularity between COVID-19 cases and controls included regions within or functionally connected to the olfactory network, which has been implicated in COVID-19 psychopathology. Nevertheless, our study might not have captured acute and transitory neuroinflammatory effects linked to SARS-CoV-2 infection, possibly due to symptom resolution before the imaging scan. Future research is warranted to explore the potential time- and symptom-dependent neuroinflammatory relationship with COVID-19.